Uno studio sui diversi programmi di dosaggio di Selinexor nei pazienti affetti da sarcoma

Sfondo:

Sarcomi dei tessuti molli (STS):

Gli STS sono un gruppo di tumori eterogenei di derivazione mesenchimale con molti tipi istologici che rappresentano circa l'1% dei tumori dell'adulto e il 15% dei tumori pediatrici. Le STS possono essere suddivise in quelle con alterazioni genetiche semplici (es. traslocazioni o mutazioni attivanti) o lesioni del complesso cariotipico. Tuttavia, la maggior parte delle sottoclassi viene trattata allo stesso modo. La chirurgia è il trattamento primario per la STS localizzata, con o senza radioterapia (RT), ma circa il 10% dei pazienti presenterà una malattia metastatica.

Per i pazienti che si presentano con malattia metastatica, o quelli con terapia primaria localmente avanzata/non resecabile o che hanno fallito, la chemioterapia citotossica è di solito il trattamento di scelta che può fornire una palliativa significativa o prolungare la sopravvivenza. Tradizionalmente, i regimi contenenti doxorubicina, in combinazione con ifosfamide o come singolo agente sono terapie standard di prima linea. I regimi contenenti doxorubicina basati sulla combinazione hanno mostrato tassi di risposta più elevati e sopravvivenza libera da progressione a scapito di una maggiore tossicità rispetto alla sola doxorubicina. Tuttavia, nessun regime di combinazione è stato associato a un aumento della sopravvivenza globale rispetto alla sola doxorubicina.

Nel contesto metastatico, la STS ha una prognosi sfavorevole correlata alla mancanza di chemio-sensibilità e alla mancanza di opzioni terapeutiche sistemiche. L'esportazione 1 (XPO1 o mantenimento della regione cromosomica 1 [CRM1]) è l'unico esportatore nucleare di alcune proteine ​​soppressori tumorali (TSP). XPO1 è sovraespresso di 2-4 volte in una varietà di tumori solidi ed ematologici con livelli più elevati correlati a esiti peggiori.

Selinexor:

Selinexor è un nuovo inibitore orale di XPO1 a piccole molecole che forza la riattivazione dei TSP e quindi porta all'apoptosi delle cellule tumorali. I dati preclinici di Selinexor hanno mostrato una promettente regressione del tumore in vitro nel sarcoma. In due studi di fase I, l'attività clinica di un singolo agente sotto forma di malattia stabile prolungata è stata osservata nella STS. Il dosaggio due volte alla settimana ha favorito la tollerabilità con un MTD dichiarato di 65 mg/m2 per i tumori solidi e il dosaggio fisso di 60 mg era l'RP2D basato su una migliore tollerabilità dati i problemi legati alla tossicità gastrointestinale, tuttavia queste dosi erano ancora difficili da assumere per i pazienti a causa del profilo di tossicità. È stato condotto uno studio di fase 1b combinando Selinexor una volta alla settimana per via orale con doxorubicina somministrata alla dose standard di 3 settimane nel sarcoma dei tessuti molli avanzato.

Precedenti studi hanno fornito un segnale di maggiore probabilità di beneficio per particolari sottotipi tra cui i tumori della guaina del nervo periferico maligno metastatico (MPNST) e i sarcomi dello stroma endometriale (ESS). Negli studi di fase iniziale sono state dimostrate risposte obiettive o malattia stabile prolungata (n=3 sia per MPNST che per ESS). In questo studio, il ricercatore prevede anche di includere il leiomiosarcoma (LMS): tale strategia consentirà non solo un reclutamento continuo, ma genererà anche dati sull'efficacia del trattamento per altri rari tipi di sarcomi.

Inoltre, i dati preclinici hanno dimostrato l'efficacia nell'uso del dosaggio metronomico di Selinexor. Il ricercatore ipotizza che una bassa dose di Selinexor migliorerà la tollerabilità del farmaco senza influire sul beneficio clinico che è stato visto in altri studi per pazienti con particolari sottotipi istologici di STS.

Fondamento logico:

Motivazione biologica:

Più di 2500 pazienti con tumori avanzati hanno ricevuto Selinexor per via orale negli studi di fase 1 e di fase 2-3 al 31 maggio 2019. Sulla base dei risultati preclinici e clinici fino ad oggi, il dosaggio di Selinexor è limitato a una dose massima ≤70 mg/m2 (≤120 mg) negli adulti. Il piano per il futuro è che Selinexor sarà somministrato principalmente come dosi fisse di milligrammi, poiché le analisi dei dati di farmacocinetica (PK) di fase 1 hanno indicato che l'esposizione non è fortemente correlata con l'area di superficie corporea (BSA).

È stata eseguita un'analisi ad interim dei risultati preliminari per determinare l'RP2D per studi futuri. I risultati di questa analisi suggeriscono che, nel complesso, le dosi di Selinexor > 65 mg non sembrano fornire risposte di efficacia aggiuntive rispetto a quelle osservate con la dose di 60 mg (descritta nel presente documento come livello di dose di 45-65 mg, mediana 60 mg) con l'eccezione di attività nel mieloma multiplo refrattario (MM), dove l'RP2D è Selinexor 80 mg in combinazione con 20 mg di desametasone. È importante sottolineare che i risultati di risposta con Selinexor 45-65 mg due volte alla settimana sono stati paragonabili sia per le neoplasie ematologiche (escluso MM) sia per i tumori solidi.

La formulazione e il dosaggio di selinexor attualmente disponibili (compressa da 20 mg) sono piuttosto tossici, in particolare in termini di disturbi gastrointestinali, in particolare nausea e vomito. Come risultato di queste difficoltà potrebbe essere utile studiare formulazioni alternative di selinexor o un programma di dosaggio diverso della formulazione di selinexor attualmente disponibile. Karyopharm ha completato uno studio farmacocinetico su cani Beagle maschi, esaminando una nuova formulazione a rilascio prolungato (ER) di compresse di Selinexor 20 mg che mostra risultati favorevoli.

Razionale del programma di dosaggio:

Nel presente studio, Selinexor verrà somministrato utilizzando due schemi diversi secondo lo schema per il braccio A (metronomico) e lo schema per il braccio B (dosaggio frazionato).

Nel braccio A Selinexor verrà somministrato a una dose orale fissa in base al livello di dose (a partire da 2,5 mg PO 4 giorni sì, 3 giorni no ripetuti settimanalmente) di ciascun ciclo di 4 settimane (28 giorni) per un totale di 16 dosi per ciclo . La dose massima di Selinexor in questo studio sarà di 17,5 mg PO piatto dosaggio 4 giorni, 3 giorni di riposo, settimanale. Questo braccio dello studio mirerà a identificare l'RP2D e il profilo di tossicità di questo nuovo programma di dosaggio di selinexor.

Nel braccio B i pazienti saranno trattati con Selinexor 40 mg al mattino, 20 mg il pomeriggio e 20 mg la sera nei giorni 1, 8, 15 e 22 di un ciclo di 28 giorni. La speranza è che questo programma di dosaggio alternativo migliori la tollerabilità di questa formulazione di selinexor senza influire sul suo beneficio clinico.

Intervento e modalità di consegna:

Nel braccio A i pazienti riceveranno Selinexor per via orale come descritto sopra. I primi 3 pazienti saranno arruolati al primo livello di dose di Selinexor di 2,5 mg (DL1). Tre pazienti saranno valutati per coorte per almeno 1 ciclo e le regole di aumento o riduzione della dose seguiranno il dosaggio 3+3. La prima dose del trattamento in studio per i primi due pazienti sarà scaglionata di 7 giorni. L'aumento della dose intra-paziente non è consentito in nessun momento durante il piano di trattamento.

Nel braccio B anche i pazienti riceveranno selinexor per via orale come descritto sopra.

Durata dell'intervento e valutazione:

Il trattamento in entrambi i bracci con Selinexor sarà ripetuto per un ciclo di 28 giorni fino alla progressione radiografica o sintomatica all'imaging o allo sviluppo di una tossicità inaccettabile. I pazienti verranno riorganizzati ogni 2 cicli fino a tossicità inaccettabile o progressione della malattia. Il successivo follow-up per la progressione della malattia continuerà per telefono o revisione delle cartelle cliniche del paziente fino a 2 anni dopo il completamento del trattamento di prova.

Numero di pazienti:

Un totale di fino a 36 pazienti verrà maturato nel braccio A. Fino a 20 pazienti saranno arruolati nel braccio B con un periodo di maturazione anticipato da 12 a 18 mesi.

Definizione di tossicità dose-limitante (DLT):

La DLT è definita come uno qualsiasi dei seguenti eventi che si verificano nei primi 28 giorni di ciascun livello di dose che è considerato almeno possibilmente correlato alla somministrazione del farmaco:

≥ 4 dosi dimenticate (su 16) a causa di una tossicità che è almeno possibilmente correlata al farmaco in studio.

Interruzione di un paziente a causa di una tossicità che è almeno possibilmente correlata al farmaco in studio prima del completamento del ciclo 1

Non ematologico:

Nausea/vomito, disidratazione o diarrea di grado ≥ 3 durante l'assunzione di farmaci di supporto ottimali Affaticamento di grado 3 che dura per ≥ 7 giorni durante l'assunzione di cure di supporto ottimali e con correzione di disidratazione, anoressia, anemia, anomalie endocrine o elettrolitiche.

Aumento di AST o ALT di grado 3 che dura più di 7 giorni OPPURE aumento di AST o ALT di grado 3 nel contesto di un aumento della bilirubina > 2 volte l'ULN (> 2 volte il basale per i pazienti con sindrome di Gilbert) O qualsiasi aumento di AST o ALT di grado 4.

Qualsiasi altra tossicità non ematologica di Grado ≥ 3 clinicamente significativa eccetto alopecia o anomalie elettrolitiche correggibili con terapia di supporto Qualsiasi disturbo cardiaco ≥ Grado 3 CTCAE

Ematologico:

Neutropenia di grado 4 [conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 0,5 x 109/L] al giorno 1 del ciclo 2 che non si risolve a G1 entro 7 giorni Neutropenia di grado 4 [conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 0,5 x 109/L] entro i primi 28 giorni di durata ≥ 7 giorni Neutropenia febbrile di grado 3 Trombocitopenia di grado ≥ 3 associata a sanguinamento clinicamente significativo Trombocitopenia di grado 4 entro i primi 28 giorni (piastrine < 25x109/L) di durata > 7 giorni

Altro:

Qualsiasi tossicità ematologica o non ematologica che risulti nell'impossibilità di somministrare il giorno 1 del successivo ciclo pianificato entro 14 giorni dalla fine pianificata del ciclo precedente.

Morte correlata al trattamento Durante la parte di aumento della dose dello studio, i pazienti che hanno saltato >1 dose di Selinexor durante il Ciclo 1 per motivi non correlati al farmaco in studio non sono valutabili per DLT e saranno sostituiti.

Criteri di interruzione del trattamento:

Progressione della malattia Mancato rispetto del protocollo Necessità di trattamento con farmaci non consentiti dal protocollo dello studio Ritiro del consenso Malattia intercorrente Incidenza o gravità degli eventi avversi Discrezione dello sperimentatore

Durata:

Il periodo di trattamento per un singolo paziente dovrebbe essere approssimativamente compreso tra 2 e 12 mesi, tuttavia non esiste una durata massima del trattamento.

Procedure di studio:

Per il braccio A la dose iniziale di Selinexor sarà di 2,5 mg somministrata 4 giorni su 3 giorni liberi su base settimanale come parte di un ciclo di 28 giorni. Per il braccio B i pazienti riceveranno Selinexor per via orale 40 mg al mattino, 20 mg al pomeriggio, 20 mg alla sera. I pazienti saranno valutati per la risposta dopo ogni 2 cicli. Il trattamento verrà somministrato fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Dati di sicurezza:

Profilo di sicurezza generale secondo NCI CTCAE versione 5.

Farmaci concomitanti:

I pazienti riceveranno le migliori cure di supporto, inclusi antiemetici, stimolanti dell'appetito e fattori di crescita, trasfusioni di emoderivati, antimicrobici e (se appropriato) fattori stimolanti le colonie di granulociti (G-CSF) per la neutropenia e/o l'infezione neutropenica, eritropoietina per l'anemia, e/o fattori stimolanti le piastrine per la trombocitopenia. Ai pazienti non verrà somministrato G-CSF nel primo ciclo per la profilassi primaria della neutropenia febbrile.

Se clinicamente indicato e come richiesto dal protocollo, i pazienti possono ricevere trasfusioni di globuli rossi o piastrine, paracetamolo, antagonisti del sottotipo del recettore della serotonina (5-HT3) (ad esempio ondansetron), megestrolo acetato e olanzapina in aggiunta all'ondansetron. I pazienti intolleranti agli antagonisti 5-HT3 possono invece ricevere antagonisti D2. Ulteriori agenti anti-nausea e anti-anoressia possono essere somministrati secondo necessità. I pazienti possono continuare a ricevere farmaci di base e possono ricevere farmaci concomitanti che sono necessari dal punto di vista medico come cura standard per il trattamento di malattie concomitanti, eventi avversi e malattie intercorrenti.

Non è consentita la terapia concomitante con qualsiasi altra terapia antitumorale approvata o sperimentale.

Valutazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche:

La farmacocinetica sarà determinata in tempi diversi dopo la somministrazione di Selinexor nel braccio A.

Farmacocinetica:

Nel braccio metronomico per i primi 3 pazienti in ciascun livello di dose, verranno raccolti campioni di sangue appena prima della somministrazione di Selinexor (C1D1) e a 1 ora, 2 ore, 4 ore, 24 ore e un livello minimo prima di C2.

Risposta:

La valutazione obiettiva della risposta alla malattia sarà effettuata secondo i criteri standard internazionali RECIST 1.1 per i tumori solidi.

Variabili e analisi di sicurezza:

La sicurezza e la tollerabilità di Selinexor saranno valutate mediante DLT correlato al farmaco, segnalazioni di eventi avversi, esami fisici e valutazioni di sicurezza di laboratorio clinicamente significative. NCI CTCAE versione 5.0 verrà utilizzata per la classificazione degli eventi avversi.

Gli investigatori forniranno la loro valutazione della causalità come: non correlata, possibilmente correlata o probabilmente o sicuramente correlata per tutti gli eventi avversi.