En studie av forskjellige doseringsskjemaer for Selinexor hos sarkompasienter

Bakgrunn:

Bløtvevssarkomer (STS):

STS er en gruppe heterogene mesenkymal-avledede svulster med mange histologiske typer som utgjør omtrent 1 % av voksne svulster og 15 % av pediatriske svulster. STS kan deles inn i de med enkle genetiske endringer (f.eks. translokasjoner eller aktiverende mutasjoner) eller karyotypiske komplekse lesjoner. Imidlertid behandles de fleste underklasser på samme måte. Kirurgi er den primære behandlingen for lokalisert STS, med eller uten strålebehandling (RT), men ca. 10 % av pasientene vil ha metastatisk sykdom.

For pasienter som har metastatisk sykdom, eller de med lokalt avansert/ikke-opererbar eller har mislykket primærbehandling, er cytotoksisk kjemoterapi vanligvis den foretrukne behandlingen som kan gi meningsfull lindring eller forlenge overlevelse. Tradisjonelt er doksorubicinholdige regimer, i kombinasjon med ifosfamid eller som enkeltmiddel, standard førstelinjebehandlinger. Kombinasjonsbaserte doksorubicinholdige regimer har vist høyere responsrater og progresjonsfri overlevelse på bekostning av mer toksisitet sammenlignet med doksorubicin alene. Ingen kombinasjonsregimer har imidlertid blitt assosiert med økt total overlevelse sammenlignet med doksorubicin alene.

I metastatisk setting har STS en dårlig prognose relatert til mangel på kjemosensitivitet og mangel på systemiske terapeutiske alternativer. Exportin 1 (XPO1 eller kromosomregionvedlikehold 1 [CRM1]) er den eneste kjernefysiske eksportøren av noen tumorsuppressorproteiner (TSP). XPO1 er overuttrykt 2-4 ganger i en rekke solide og hematologiske svulster med høyere nivåer som korrelerer med dårligere utfall.

Selinexor:

Selinexor er en ny, oral, liten molekyl XPO1-hemmer som tvinger reaktivering av TSP-er og dermed fører til apoptose av tumorceller. Prekliniske data fra Selinexor har vist lovende in vitro tumorregresjon ved sarkom. I to fase I-studier ble det sett enkeltmiddel klinisk aktivitet i form av langvarig stabil sykdom ved STS. To ganger ukentlig dosering hjalp tolerabilitet med en MTD deklarert til 65 mg/m2 for solide svulster og 60 mg flat dosering var RP2D basert på bedre tolerabilitet gitt problemer relatert til gastrointestinal toksisitet, men disse dosene var fortsatt vanskelige for pasienter å ta på grunn av toksisitetsprofilen. En fase 1b-studie er utført som kombinerer Selinexor en gang ukentlig oral dosering med doksorubicin gitt ved standard 3 ukers dose ved avansert bløtvevssarkom.

Tidligere studier har gitt et signal om økt sannsynlighet for fordel for spesielle undertyper, inkludert metastatiske maligne perifere nerveskjedetumorer (MPNST) og endometriale stromale sarkomer (ESS). I de tidlige fasestudiene ble objektiv respons eller langvarig stabil sykdom påvist (n=3 for både MPNST og ESS). I denne studien planlegger etterforskeren også å inkludere leiomyosarcoma (LMS) - en slik strategi vil ikke bare tillate sømløs rekruttering, men også generere behandlingseffektivitetsdata for andre sjeldne typer sarkomer.

I tillegg har prekliniske data vist effekt ved bruk av metronomisk dosering av Selinexor. Etterforskeren antar at lavdose Selinexor vil forbedre tolerabiliteten av stoffet uten å påvirke den kliniske fordelen som er sett i andre studier for pasienter med spesielle histologiske subtyper av STS.

Begrunnelse:

Biologisk begrunnelse:

Mer enn 2500 pasienter med avansert kreft har mottatt Selinexor oralt i fase 1- og fase 2-3-studier per 31. mai 2019. Basert på de prekliniske og kliniske funnene så langt, er Selinexor-dosering begrenset til ≤70 mg/m2 (≤120 mg) maksimal dose hos voksne. Planen fremover er at Selinexor primært skal administreres som faste milligramdoser, da analyser av fase 1 farmakokinetiske (PK) data indikerte at eksponering ikke er sterkt korrelert med Body Surface Area (BSA).

En foreløpig analyse av foreløpige resultater ble utført for å bestemme RP2D for fremtidige studier. Resultatene av denne analysen tyder på at Selinexor-doser > 65 mg totalt sett ikke ser ut til å gi ytterligere effektrespons utover det som sees med 60 mg-dosen (beskrevet her som 45-65 mg dosenivå, median 60 mg) med unntak av aktivitet ved refraktært myelomatose (MM), hvor RP2D er Selinexor 80 mg i kombinasjon med 20 mg deksametason. Det er viktig at responsresultatene med Selinexor 45-65 mg to ganger ukentlig var sammenlignbare for både hematologiske maligniteter (unntatt MM) og solide svulster.

Den for tiden tilgjengelige selinexor-formuleringen (20 mg tablett) og doseringen er ganske giftig, spesielt når det gjelder gastrointestinale forstyrrelser, spesielt kvalme og oppkast. Som et resultat av disse vanskelighetene kan det være fordelaktig å undersøke alternative formuleringer av selinexor eller en annen doseringsplan for den nåværende tilgjengelige selinexor-formuleringen. En farmakokinetisk studie på Beagle hannhunder er fullført av Karyopharm som undersøker en ny formulering med utvidet frigivelse (ER) av Selinexor 20 mg tabletter som viser gunstige resultater.

Begrunnelse for doseplan:

I denne studien vil Selinexor gis ved bruk av to forskjellige tidsplaner i henhold til skjema for arm A (metronomisk) og skjema for arm B (delt dosering).

In Arm A vil Selinexor bli administrert med en fast oral dose i henhold til dosenivå (starter ved 2,5 mg PO 4 dager på, 3 dager fri gjentatt ukentlig) av hver 4-ukers (28-dagers) syklus totalt 16 doser per syklus . Maksimal dose for Selinexor i denne studien vil være 17,5 mg PO flat dosering 4 dager på, 3 dager av, ukentlig. Denne delen av studien vil være rettet mot å identifisere RP2D og toksisitetsprofilen til denne nye selinexor doseringsplanen.

Hos arm B vil pasienter bli behandlet med Selinexor 40 mg om morgenen, 20 mg om ettermiddagen og 20 mg om natten på dag 1, 8, 15 og 22 i en 28-dagers syklus. Håpet er at denne alternative doseringsplanen vil forbedre tolerabiliteten til denne formuleringen av selinexor uten å påvirke dens kliniske fordel.

Intervensjon og leveringsmåte:

I arm A vil pasienter få Selinexor oralt som beskrevet ovenfor. De første 3 pasientene vil bli registrert til det første Selinexor-dosenivået på 2,5 mg (DL1). Tre pasienter vil bli vurdert per kohort i minst 1 syklus og doseeskalering eller deeskaleringsregler vil følge 3+3 dosering. Den første dosen av studiebehandlingen for de to første pasientene vil bli forskjøvet med 7 dager. Intrapasientdoseeskalering er ikke tillatt på noe tidspunkt under behandlingsplanen.

I arm B vil også pasienter få selinexor oralt som beskrevet ovenfor.

Varighet av intervensjon og evaluering:

Behandling i begge armer med Selinexor vil bli gjentatt i en 28-dagers syklus inntil radiografisk eller symptomatisk progresjon på bildediagnostikk eller utvikling av uakseptabel toksisitet. Pasienter vil bli gjenopptatt hver 2. syklus inntil uakseptabel toksisitet eller sykdomsprogresjon. Etterfølgende oppfølging av sykdomsprogresjon vil fortsette via telefon eller gjennomgang av pasientjournal i inntil 2 år etter avsluttet prøvebehandling.

Antall pasienter:

Totalt opptil 36 pasienter vil bli påløpt i arm A. Opptil 20 pasienter vil bli registrert i arm B med en forventet opptjeningstid på 12 til 18 måneder.

Definisjon av dosebegrensende toksisitet (DLT):

DLT er definert som noe av det følgende som oppstår i løpet av de første 28 dagene av hvert dosenivå som anses som minst mulig relatert til legemiddeladministrering:

≥ 4 glemte doser (av 16) på grunn av en toksisitet som i det minste muligens er studiemedisinrelatert.

Seponering av en pasient på grunn av en toksisitet som i det minste muligens er studiemedisinrelatert før syklus 1 er fullført

Ikke-hematologisk:

Grad ≥ 3 kvalme/oppkast, dehydrering eller diaré mens du tar optimale støttende medisiner Grad 3 tretthet som varer i ≥ 7 dager mens du tar optimal støttende omsorg og med korrigering av dehydrering, anoreksi, anemi, endokrine eller elektrolyttavvik.

Grad 3 ASAT- eller ALAT-økning som varer lenger enn 7 dager ELLER Grad 3 ASAT- eller ALAT-økning ved bilirubinøkning > 2x ULN (> 2X baseline for pasienter med Gilberts syndrom) ELLER grad 4 ASAT- eller ALAT-økning.

Enhver annen klinisk signifikant grad ≥ 3 ikke-hematologisk toksisitet bortsett fra alopecia eller elektrolyttavvik som kan korrigeres med støttebehandling Enhver hjertelidelse ≥ CTCAE grad 3

Hematologisk:

Grad 4 nøytropeni [absolutt nøytrofiltall (ANC) < 0,5x109/L] på syklus 2 dag 1 som ikke går over til G1 innen 7 dager Grad 4 nøytropeni [absolutt nøytrofiltall (ANC) < 0,5x109/L] innen de første 28 dager som varer ≥ 7 dager Grad 3 Febril nøytropeni Grad ≥ 3 trombocytopeni assosiert med klinisk signifikant blødning Grad 4 trombocytopeni innen de første 28 dagene (blodplater < 25x109/L) som varer > 7 dager

Annen:

Enhver hematologisk eller ikke-hematologisk toksisitet som resulterer i manglende evne til å administrere dag 1 i neste planlagte syklus innen 14 dager etter den planlagte slutten av forrige syklus.

Behandlingsrelatert død Under doseøkningsdelen av studien kan ikke pasienter som glemte >1 dose Selinexor under syklus 1 av årsaker som ikke er relatert til studiemedikamentet evalueres for DLT og vil bli erstattet.

Kriterier for seponering av behandling:

Sykdomsprogresjon Manglende overholdelse av protokoll Behov for behandling med medisiner som ikke er tillatt i studieprotokollen. Samtykketilbaketrekking Interkurrent sykdom Forekomst eller alvorlighetsgrad av AE Utforskerens skjønn

Varighet:

Behandlingsperioden for en individuell pasient forventes å være omtrent mellom 2 og 12 måneder, men det er ingen maksimal behandlingsvarighet.

Studieprosedyrer:

For arm A vil startdosen av Selinexor være 2,5 mg gitt 4 dager på 3 dager fri på ukentlig basis som en del av en 28-dagers syklus. For pasienter i arm B vil de få oral Selinexor 40 mg om morgenen, 20 mg om ettermiddagen, 20 mg om kvelden. Pasienter vil bli vurdert for respons etter noen gang 2 sykluser. Behandling vil bli gitt inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.

Sikkerhetsdata:

Overordnet sikkerhetsprofil i henhold til NCI CTCAE versjon 5.

Samtidig medisinering:

Pasienter vil motta best støttende behandling, inkludert antiemetika, appetittstimulerende midler og vekstfaktorer, blodprodukttransfusjoner, antimikrobielle midler og (etter behov) granulocyttkolonistimulerende faktorer (G-CSF) for nøytropeni og/eller nøytropenisk infeksjon, erytropoietin for anemi, og/eller blodplatestimulerende faktorer for trombocytopeni. Pasienter vil ikke bli doseret med G-CSF i den første syklusen for primær profylakse av febril nøytropeni.

Hvis det er klinisk indisert og som kreves av protokollen, kan pasienter motta transfusjoner av røde blodlegemer eller blodplater, paracetamol, serotonin (5-HT3) reseptor subtype antagonister (f.eks. ondansetron), megestrolacetat og olanzapin i tillegg til ondansetron. Pasienter som ikke tåler 5-HT3-antagonister kan få D2-antagonister i stedet. Ytterligere anti-kvalme- og anti-anoreksi-midler kan gis etter behov. Pasienter kan fortsette å motta baseline medisin(er), og kan motta samtidige medisiner som er medisinsk nødvendige som standard behandling for å behandle komorbide sykdommer, AE og interkurrente sykdommer.

Samtidig behandling med annen godkjent eller undersøkende kreftbehandling er ikke tillatt.

Farmakokinetiske og farmakodynamiske vurderinger:

PK vil bli bestemt på forskjellige tidspunkter etter administrering av Selinexor i arm A.

Farmakokinetikk:

I den metronomiske armen for de første 3 pasientene i hvert dosenivå vil blodprøver like før administrering av Selinexor (C1D1), og ved 1 time, 2 timer, 4 timer, 24 timer og et bunnnivå før C2 bli tatt.

Respons:

Objektiv sykdomsresponsvurdering vil bli gjort i henhold til standard, internasjonale RECIST 1.1-kriterier for solide svulster.

Sikkerhetsvariabler og analyse:

Sikkerheten og toleransen til Selinexor vil bli evaluert ved hjelp av legemiddelrelatert DLT, AE-rapporter, fysiske undersøkelser og klinisk signifikante laboratoriesikkerhetsvurderinger. NCI CTCAE versjon 5.0 vil bli brukt for gradering av AE.

Etterforskere vil gi sin vurdering av årsakssammenheng som: ikke-relatert, muligens relatert, eller sannsynligvis eller definitivt relatert for alle AE.