Un estudio de diferentes programas de dosificación de Selinexor en pacientes con sarcoma

Fondo:

Sarcomas de tejidos blandos (STB):

Los STB son un grupo de tumores heterogéneos derivados del mesenquima con muchos tipos histológicos que representan aproximadamente el 1 % de los tumores en adultos y el 15 % de los tumores pediátricos. Los STB se pueden dividir en aquellos con alteraciones genéticas simples (p. translocaciones o mutaciones activadoras) o lesiones del complejo cariotípico. Sin embargo, la mayoría de las subclases se tratan de la misma manera. La cirugía es el tratamiento principal para el STB localizado, con o sin radioterapia (RT), pero aproximadamente el 10 % de los pacientes presentarán enfermedad metastásica.

Para los pacientes que presentan enfermedad metastásica, o aquellos con tratamiento primario localmente avanzado/irresecable o que han fracasado, la quimioterapia citotóxica suele ser el tratamiento de elección que puede proporcionar una paliación significativa o prolongar la supervivencia. Tradicionalmente, los regímenes que contienen doxorrubicina, en combinación con ifosfamida o como agente único, son terapias estándar de primera línea. Los regímenes combinados que contienen doxorrubicina han mostrado mayores tasas de respuesta y supervivencia libre de progresión a expensas de una mayor toxicidad en comparación con la doxorrubicina sola. Sin embargo, ningún régimen de combinación se ha asociado con una mayor supervivencia general en comparación con la doxorrubicina sola.

En el entorno metastásico, el STB conlleva un mal pronóstico relacionado con la falta de quimiosensibilidad y la falta de opciones terapéuticas sistémicas. La exportina 1 (XPO1 o mantenimiento de región cromosómica 1 [CRM1]) es el único exportador nuclear de algunas proteínas supresoras de tumores (TSP). XPO1 se sobreexpresa de 2 a 4 veces en una variedad de tumores sólidos y hematológicos con niveles más altos que se correlacionan con peores resultados.

Selinexor:

Selinexor es un nuevo inhibidor de XPO1 de molécula pequeña, oral, que fuerza la reactivación de los TSP y, por lo tanto, conduce a la apoptosis de las células tumorales. Los datos preclínicos de Selinexor han mostrado una regresión tumoral in vitro prometedora en el sarcoma. En dos estudios de fase I, se observó actividad clínica del agente único en forma de enfermedad estable prolongada en STS. La dosificación dos veces por semana mejoró la tolerabilidad con una MTD declarada de 65 mg/m2 para tumores sólidos y la dosificación plana de 60 mg fue la RP2D basada en una mejor tolerabilidad dados los problemas relacionados con la toxicidad gastrointestinal; sin embargo, estas dosis seguían siendo difíciles de tomar para los pacientes debido al perfil de toxicidad. Se ha realizado un estudio de fase 1b que combina la dosis oral de Selinexor una vez a la semana con doxorrubicina administrada a la dosis estándar de 3 semanas en el sarcoma de tejido blando avanzado.

Estudios anteriores han proporcionado una señal de una mayor probabilidad de beneficio para subtipos particulares, incluidos los tumores malignos metastásicos de la vaina nerviosa periférica (MPNST) y los sarcomas del estroma endometrial (ESS). En los estudios de fase temprana, se demostraron respuestas objetivas o enfermedad estable prolongada (n=3 para MPNST y ESS). En este estudio, el investigador también planea incluir el leiomiosarcoma (LMS); dicha estrategia permitirá no solo un reclutamiento continuo, sino también generar datos de eficacia del tratamiento para otros tipos raros de sarcomas.

Además, los datos preclínicos han demostrado eficacia en el uso de dosificación metronómica de Selinexor. El investigador plantea la hipótesis de que las dosis bajas de Selinexor mejorarán la tolerabilidad del fármaco sin afectar el beneficio clínico que se ha observado en otros estudios para pacientes con subtipos histológicos particulares de STB.

Razón fundamental:

Justificación biológica:

Más de 2500 pacientes con cánceres avanzados han recibido Selinexor por vía oral en estudios de Fase 1 y Fase 2-3 al 31 de mayo de 2019. Según los resultados preclínicos y clínicos hasta la fecha, la dosificación de Selinexor se limita a una dosis máxima de ≤70 mg/m2 (≤120 mg) en adultos. El plan a seguir es que Selinexor se administre principalmente en dosis fijas de miligramos, ya que los análisis de los datos farmacocinéticos (PK) de la fase 1 indicaron que la exposición no está fuertemente correlacionada con el área de superficie corporal (BSA).

Se realizó un análisis intermedio de los resultados preliminares para determinar el RP2D para estudios futuros. Los resultados de este análisis sugieren que, en general, las dosis de Selinexor > 65 mg no parecen proporcionar respuestas de eficacia adicionales más allá de las observadas con la dosis de 60 mg (descrita aquí como nivel de dosis de 45-65 mg, mediana de 60 mg) con la excepción de actividad en mieloma múltiple refractario (MM), donde el RP2D es Selinexor 80 mg en combinación con 20 mg de dexametasona. Es importante destacar que los resultados de respuesta con 45-65 mg de Selinexor dos veces por semana fueron comparables tanto para las neoplasias malignas hematológicas (excluyendo el MM) como para los tumores sólidos.

La formulación y la dosis de selinexor disponibles actualmente (comprimidos de 20 mg) son bastante tóxicas, particularmente en términos de trastornos gastrointestinales, particularmente náuseas y vómitos. Como resultado de estas dificultades, podría ser beneficioso investigar formulaciones alternativas de selinexor o un programa de dosificación diferente de la formulación de selinexor actualmente disponible. Karyopharm completó un estudio farmacocinético en perros Beagle machos para investigar una nueva formulación de liberación prolongada (RE) de tabletas de 20 mg de Selinexor que mostró resultados favorables.

Justificación del programa de dosis:

En el presente estudio, Selinexor se administrará utilizando dos programas diferentes de acuerdo con el esquema para el brazo A (metronómico) y el esquema para el brazo B (dosificación dividida).

En el Grupo A, Selinexor se administrará en una dosis oral fija según el nivel de dosis (a partir de 2,5 mg por vía oral 4 días, 3 días de descanso repetidos semanalmente) de cada ciclo de 4 semanas (28 días), un total de 16 dosis por ciclo. . La dosis máxima de Selinexor en este estudio será de 17,5 mg. PO dosificación plana 4 días sí, 3 días no, semanalmente. Este brazo del estudio tendrá como objetivo identificar la RP2D y el perfil de toxicidad de este nuevo programa de dosificación de selinexor.

En el Grupo B, los pacientes serán tratados con 40 mg de Selinexor por la mañana, 20 mg por la tarde y 20 mg por la noche los días 1, 8, 15 y 22 de un ciclo de 28 días. La esperanza es que este programa de dosificación alternativo mejore la tolerabilidad de esta formulación de selinexor sin afectar su beneficio clínico.

Intervención y modo de entrega:

En el Grupo A, los pacientes recibirán Selinexor por vía oral como se describe anteriormente. Los 3 pacientes iniciales se inscribirán en el primer nivel de dosis de Selinexor de 2,5 mg (DL1). Se evaluarán tres pacientes por cohorte durante al menos 1 ciclo y las reglas de escalada o desescalada de dosis seguirán 3+3 dosis. La primera dosis del tratamiento del estudio para los dos primeros pacientes se escalonará 7 días. No se permite el aumento de la dosis intrapaciente en ningún momento durante el plan de tratamiento.

En el Grupo B, los pacientes también recibirán selinexor por vía oral como se describe anteriormente.

Duración de la Intervención y Evaluación:

El tratamiento en ambos brazos con Selinexor se repetirá en un ciclo de 28 días hasta la progresión radiográfica o sintomática en las imágenes o el desarrollo de toxicidad inaceptable. Los pacientes serán reestadificados cada 2 ciclos hasta que la toxicidad o la progresión de la enfermedad sean inaceptables. El seguimiento posterior de la progresión de la enfermedad continuará por teléfono o mediante la revisión de los registros médicos de los pacientes hasta 2 años después de la finalización del tratamiento del ensayo.

Número de pacientes:

Se acumulará un total de hasta 36 pacientes en el Grupo A. Se inscribirán hasta 20 pacientes en el Grupo B con un período de acumulación anticipado de 12 a 18 meses.

Definición de toxicidad limitante de dosis (DLT):

DLT se define como cualquiera de los siguientes que ocurren en los primeros 28 días de cada nivel de dosis que se considera al menos posiblemente relacionado con la administración del fármaco:

≥ 4 dosis olvidadas (de 16) debido a una toxicidad que al menos posiblemente esté relacionada con el fármaco del estudio.

Interrupción de un paciente debido a una toxicidad que al menos posiblemente esté relacionada con el fármaco del estudio antes de completar el ciclo 1

No hematológico:

Náuseas/vómitos, deshidratación o diarrea de grado ≥ 3 mientras se toman los medicamentos de apoyo óptimos Fatiga de grado 3 que dura ≥ 7 días mientras se toman los cuidados de apoyo óptimos y con corrección de deshidratación, anorexia, anemia, anomalías endocrinas o electrolíticas.

Elevación de AST o ALT de grado 3 que dura más de 7 días O elevación de AST o ALT de grado 3 en el contexto de una elevación de la bilirrubina > 2x ULN (> 2X del valor inicial para pacientes con síndrome de Gilbert) O cualquier elevación de AST o ALT de grado 4.

Cualquier otra toxicidad no hematológica clínicamente significativa de Grado ≥ 3 excepto alopecia o anomalías electrolíticas corregibles con terapia de apoyo Cualquier trastorno cardíaco ≥ Grado CTCAE 3

hematológico:

Neutropenia de grado 4 [recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 0,5x109/l] en el día 1 del ciclo 2 que no se resuelve en G1 en 7 días Neutropenia de grado 4 [recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 0,5x109/l] en los primeros 28 días que duran ≥ 7 días Grado 3 Neutropenia febril Grado ≥ 3 trombocitopenia asociada con sangrado clínicamente significativo Grado 4 trombocitopenia en los primeros 28 días (plaquetas < 25x109/L) que dura > 7 días

Otro:

Cualquier toxicidad hematológica o no hematológica que resulte en la imposibilidad de administrar el día 1 del próximo ciclo planificado dentro de los 14 días del final planificado del ciclo anterior.

Muerte relacionada con el tratamiento Durante la parte del estudio de aumento de la dosis, los pacientes que omitieron >1 dosis de Selinexor durante el ciclo 1 por motivos no relacionados con el fármaco del estudio no son evaluables para DLT y serán reemplazados.

Criterios de interrupción del tratamiento:

Progresión de la enfermedad Incumplimiento del protocolo Necesidad de tratamiento con medicamentos no permitidos por el protocolo del estudio Retiro del consentimiento Enfermedad intercurrente Incidencia o gravedad de los EA Criterio del investigador

Duración:

Se espera que el período de tratamiento para un paciente individual sea de aproximadamente entre 2 y 12 meses, sin embargo, no hay una duración máxima del tratamiento.

Procedimientos de estudio:

Para el Grupo A, la dosis inicial de Selinexor será de 2,5 mg administrados 4 días con 3 días de descanso semanalmente como parte de un ciclo de 28 días. Para el Grupo B, los pacientes recibirán Selinexor oral 40 mg por la mañana, 20 mg por la tarde, 20 mg por la noche. Se evaluará la respuesta de los pacientes después de cada 2 ciclos. El tratamiento se administrará hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Datos de seguridad:

Perfil de seguridad general según NCI CTCAE versión 5.

Medicaciones concomitantes:

Los pacientes recibirán la mejor atención de apoyo, incluidos antieméticos, estimulantes del apetito y factores de crecimiento, transfusiones de productos sanguíneos, antimicrobianos y (según corresponda) factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF) para la neutropenia y/o infección neutropénica, eritropoyetina para la anemia, y/o factores estimulantes de plaquetas para la trombocitopenia. Los pacientes no recibirán dosis de G-CSF en el primer ciclo para la profilaxis primaria de la neutropenia febril.

Si está clínicamente indicado y según lo requiera el protocolo, los pacientes pueden recibir transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas, paracetamol, antagonistas del subtipo de receptor de serotonina (5-HT3) (p. ej., ondansetrón), acetato de megestrol y olanzapina además de ondansetrón. Los pacientes que no toleran los antagonistas de 5-HT3 pueden recibir antagonistas de D2 en su lugar. Se pueden administrar agentes adicionales contra las náuseas y la anorexia según sea necesario. Los pacientes pueden continuar recibiendo medicamentos de referencia y pueden recibir medicamentos concomitantes que sean médicamente necesarios como atención estándar para tratar enfermedades comórbidas, EA y enfermedades intercurrentes.

No se permite la terapia simultánea con cualquier otra terapia contra el cáncer aprobada o en investigación.

Evaluaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas:

La PK se determinará en varios momentos después de la administración de Selinexor en el Grupo A.

Farmacocinética:

En el brazo metronómico para los primeros 3 pacientes en cada nivel de dosis, se recolectarán muestras de sangre justo antes de la administración de Selinexor (C1D1), ya las 1 h, 2 h, 4 h, 24 h y un nivel mínimo pre C2.

Respuesta:

La evaluación objetiva de la respuesta a la enfermedad se realizará de acuerdo con los criterios estándar internacionales RECIST 1.1 para tumores sólidos.

Variables de seguridad y análisis:

La seguridad y la tolerabilidad de Selinexor se evaluarán por medio de DLT relacionados con el fármaco, informes de AE, exámenes físicos y evaluaciones de seguridad de laboratorio clínicamente significativas. Se usará la versión 5.0 de NCI CTCAE para calificar los EA.

Los investigadores proporcionarán su evaluación de la causalidad como: no relacionada, posiblemente relacionada o probable o definitivamente relacionada para todos los EA.