Изучение различных схем дозирования Селинексора у пациентов с саркомой

Задний план:

Саркомы мягких тканей (СМТ):

STS представляют собой группу гетерогенных опухолей мезенхимального происхождения со многими гистологическими типами, которые составляют примерно 1% опухолей у взрослых и 15% опухолей у детей. STS можно разделить на STS с простыми генетическими изменениями (например, транслокации или активирующие мутации) или комплексные кариотипические поражения. Однако большинство подклассов обрабатываются одинаково. Хирургия является основным методом лечения локализованного СТС, с лучевой терапией (ЛТ) или без нее, но примерно у 10% пациентов обнаруживаются метастазы.

Для пациентов с метастатическим заболеванием или пациентов с местнораспространенным/нерезектабельным или неэффективным первичным лечением цитотоксическая химиотерапия обычно является методом выбора, который может обеспечить значимое паллиативное лечение или продлить выживаемость. Традиционно схемы, содержащие доксорубицин, в сочетании с ифосфамидом или в качестве монотерапии являются стандартными препаратами первой линии. Комбинированные схемы, содержащие доксорубицин, показали более высокие показатели ответа и выживаемость без прогрессирования за счет большей токсичности по сравнению с доксорубицином в отдельности. Однако ни один из комбинированных режимов не был связан с увеличением общей выживаемости по сравнению с монотерапией доксорубицином.

В условиях метастазирования STS имеют плохой прогноз, связанный с отсутствием химиочувствительности и отсутствием системных терапевтических возможностей. Экспортин 1 (XPO1 или обслуживание участка хромосомы 1 [CRM1]) является единственным ядерным экспортером некоторых белков-супрессоров опухолей (TSP). XPO1 сверхэкспрессирован в 2-4 раза в различных солидных и гематологических опухолях, причем более высокие уровни коррелируют с более плохими результатами.

Селинексор:

Селинексор представляет собой новый пероральный низкомолекулярный ингибитор XPO1, который вызывает реактивацию TSP и, таким образом, приводит к апоптозу опухолевых клеток. Доклинические данные Селинексора показали многообещающую регрессию опухоли in vitro при саркоме. В двух исследованиях фазы I при СТС наблюдалась клиническая активность одного агента в виде продолжительного стабильного заболевания. Дозировка два раза в неделю способствовала переносимости с МПД, заявленной на уровне 65 мг/м2 для солидных опухолей, а фиксированная доза 60 мг была RP2D, основанной на лучшей переносимости с учетом проблем, связанных с желудочно-кишечной токсичностью, однако эти дозы по-прежнему было трудно принимать пациентам из-за профиля токсичности. Было проведено исследование фазы 1b, сочетающее пероральный прием Селинексора один раз в неделю с доксорубицином, назначаемым в стандартной дозе 3 раза в неделю при распространенной саркоме мягких тканей.

Предыдущие исследования дали сигнал о повышенной вероятности пользы для определенных подтипов, включая метастатические злокачественные опухоли оболочек периферических нервов (MPNST) и стромальные саркомы эндометрия (ESS). В исследованиях ранней фазы были продемонстрированы объективные ответы или пролонгированное стабильное заболевание (n=3 как для MPNST, так и для ESS). В это исследование исследователь также планирует включить лейомиосаркому (LMS) — такая стратегия позволит не только беспрепятственно набирать участников, но и получать данные об эффективности лечения для других редких типов сарком.

Кроме того, доклинические данные показали эффективность метрономного дозирования Селинексора. Исследователь предполагает, что низкая доза Селинексора улучшит переносимость препарата, не влияя на клиническую пользу, которая наблюдалась в других исследованиях у пациентов с определенными гистологическими подтипами СТС.

Обоснование:

Биологическое обоснование:

По состоянию на 31 мая 2019 года более 2500 пациентов с распространенным раком получали селинексор перорально в исследованиях фазы 1 и фазы 2-3. На основании доклинических и клинических данных, полученных на сегодняшний день, дозировка Селинексора ограничена максимальной дозой ≤70 мг/м2 (≤120 мг) для взрослых. Дальнейший план заключается в том, что Селинексор будет вводиться в основном в виде фиксированных миллиграммовых доз, поскольку анализ фармакокинетических (ФК) данных фазы 1 показал, что экспозиция не сильно коррелирует с площадью поверхности тела (ППТ).

Был проведен промежуточный анализ предварительных результатов для определения RP2D для будущих исследований. Результаты этого анализа позволяют предположить, что в целом дозы Селинексора > 65 мг, по-видимому, не обеспечивают дополнительных эффективных ответов, кроме наблюдаемых при дозе 60 мг (описанной здесь как уровень дозы 45-65 мг, медиана 60 мг), за исключением активность при рефрактерной множественной миеломе (ММ), где RP2D представляет собой селинексор 80 мг в сочетании с 20 мг дексаметазона. Важно отметить, что результаты ответа на лечение Селинексором в дозе 45-65 мг два раза в неделю были сопоставимы как для гематологических злокачественных новообразований (за исключением ММ), так и для солидных опухолей.

Имеющаяся в настоящее время форма селинексора (таблетка 20 мг) и дозировка весьма токсичны, особенно с точки зрения желудочно-кишечных расстройств, особенно тошноты и рвоты. В результате этих трудностей может оказаться полезным исследовать альтернативные лекарственные формы селинексора или другой график дозирования доступной в настоящее время лекарственной формы селинексора. Компания «Кариофарм» завершила фармакокинетическое исследование на самцах собак породы бигль, изучая новую форму таблеток с пролонгированным высвобождением (ER) Selinexor 20 мг, показавшую положительные результаты.

Обоснование схемы дозирования:

В настоящем исследовании Селинексор будет вводиться по двум разным схемам в соответствии со схемой для группы А (метрономическая) и схемой для группы В (разделенное дозирование).

В группе A селинексор будет вводиться в фиксированной пероральной дозе в соответствии с уровнем дозы (начиная с 2,5 мг перорально 4 дня приема, 3 дня перерыва, повторяя еженедельно) каждого 4-недельного (28-дневного) цикла, всего 16 доз за цикл. . Максимальная доза Селинексора в этом исследовании составит 17,5 мг. Единая дозировка PO 4 дня приема, 3 дня перерыва, еженедельно. Эта часть исследования будет направлена ​​на определение профиля RP2D и токсичности этого нового режима дозирования селинексора.

В группе B пациенты будут получать селинексор в дозе 40 мг утром, 20 мг днем ​​и 20 мг вечером в дни 1, 8, 15 и 22 28-дневного цикла. Есть надежда, что этот альтернативный график дозирования улучшит переносимость этой формы селинексора, не влияя на его клиническую пользу.

Вмешательство и способ доставки:

В группе A пациенты будут получать Селинексор перорально, как описано выше. Первые 3 пациента будут зачислены на первый уровень дозы Селинексора 2,5 мг (DL1). Три пациента будут оцениваться в каждой когорте в течение как минимум 1 цикла, а правила повышения или деэскалации дозы будут соответствовать дозировке 3+3. Первая доза исследуемого препарата для первых двух пациентов будет сдвинута на 7 дней. Повышение дозы внутри пациента не допускается в любое время в течение плана лечения.

В группе B пациенты также будут получать селинексор перорально, как описано выше.

Продолжительность вмешательства и оценки:

Лечение Селинексором в обеих группах будет повторяться в течение 28-дневного цикла до рентгенологического или симптоматического прогрессирования при визуализации или развития неприемлемой токсичности. Каждые 2 цикла пациенты будут проходить повторную стадию до неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Последующее наблюдение за прогрессированием заболевания будет продолжено по телефону или просмотру медицинских карт пациентов в течение 2 лет после завершения пробного лечения.

Количество пациентов:

Всего в группу A будет включено до 36 пациентов. В группу B будет включено до 20 пациентов с ожидаемым периодом набора от 12 до 18 месяцев.

Определение дозолимитирующей токсичности (DLT):

DLT определяется как любое из следующего, происходящее в течение первых 28 дней каждого уровня дозы, которое считается, по крайней мере, возможно связанным с приемом лекарственного средства:

≥ 4 пропущенных доз (из 16) из-за токсичности, которая, по крайней мере, возможно, связана с исследуемым препаратом.

Прекращение лечения пациента из-за токсичности, которая, по крайней мере, возможно, связана с исследуемым препаратом до завершения цикла 1.

Негематологические:

Тошнота/рвота, обезвоживание или диарея ≥ 3 степени на фоне приема оптимальных поддерживающих препаратов. Усталость 3 степени, продолжающаяся ≥ 7 дней на фоне оптимальной поддерживающей терапии и коррекции обезвоживания, анорексии, анемии, эндокринных или электролитных нарушений.

Повышение АСТ или АЛТ 3-й степени, продолжающееся более 7 дней ИЛИ Повышение АСТ или АЛТ 3-й степени при повышении уровня билирубина > 2x ВГН (> 2-кратное исходное значение для пациентов с синдромом Жильбера) ИЛИ любое повышение 4-й степени АСТ или АЛТ.

Любая другая клинически значимая негематологическая токсичность ≥ 3 степени, за исключением алопеции или нарушений электролитного баланса, поддающихся коррекции поддерживающей терапией. Любое заболевание сердца ≥ 3 степени по CTCAE.

Гематологические:

Нейтропения 4 степени [абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) <0,5x109/л] во 2-м цикле, день 1, который не разрешается до G1 в течение 7 дней Нейтропения 4 степени [абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) <0,5x109/л] в течение первых 28 дней дней продолжительностью ≥ 7 дней Степень 3 Фебрильная нейтропения Степень ≥ 3 Тромбоцитопения, связанная с клинически значимым кровотечением Тромбоцитопения 4 степени в течение первых 28 дней (тромбоциты < 25x109/л) длительностью > 7 дней

Другой:

Любая гематологическая или негематологическая токсичность, приводящая к невозможности введения в 1-й день следующего запланированного цикла в течение 14 дней после запланированного окончания предыдущего цикла.

Смерть, связанная с лечением. Во время части исследования, посвященной повышению дозы, пациенты, пропустившие >1 дозу Селинексора в течение 1-го цикла по причинам, не связанным с исследуемым препаратом, не подлежат оценке на предмет DLT и будут заменены.

Критерии прекращения лечения:

Прогрессирование заболевания Несоблюдение протокола Необходимость лечения препаратами, не разрешенными протоколом исследования Отзыв согласия Интеркуррентное заболевание Частота или тяжесть НЯ На усмотрение исследователя

Продолжительность:

Ожидается, что период лечения для отдельного пациента составит примерно от 2 до 12 месяцев, однако максимальная продолжительность лечения не установлена.

Процедуры исследования:

Для группы А начальная доза Селинексора будет составлять 2,5 мг в течение 4 дней с перерывом в 3 дня еженедельно в рамках 28-дневного цикла. Пациенты группы B будут получать селинексор перорально в дозе 40 мг утром, 20 мг днем ​​и 20 мг вечером. Пациенты будут оцениваться на предмет ответа после каждых 2 циклов. Лечение будет проводиться до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Данные по безопасности:

Общий профиль безопасности согласно NCI CTCAE версии 5.

Сопутствующие лекарства:

Пациенты будут получать наилучшую поддерживающую терапию, включая противорвотные средства, стимуляторы аппетита и факторы роста, переливание продуктов крови, противомикробные препараты и (при необходимости) гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) при нейтропении и/или нейтропенической инфекции, эритропоэтин при анемии, и/или тромбоцитостимулирующие факторы при тромбоцитопении. Пациентам не будет вводиться Г-КСФ в первом цикле для первичной профилактики фебрильной нейтропении.

По клиническим показаниям и в соответствии с протоколом пациенты могут получать переливание эритроцитов или тромбоцитов, ацетаминофен, антагонисты подтипа серотониновых (5-HT3) рецепторов (например, ондансетрон), мегестрола ацетат и оланзапин в дополнение к ондансетрону. Пациенты с непереносимостью антагонистов 5-НТ3 могут вместо этого получать антагонисты D2. При необходимости могут быть назначены дополнительные средства против тошноты и анорексии. Пациенты могут продолжать получать базовые лекарства и могут получать сопутствующие лекарства, которые необходимы с медицинской точки зрения, в качестве стандартной помощи для лечения сопутствующих заболеваний, НЯ и интеркуррентных заболеваний.

Одновременная терапия с любым другим одобренным или исследуемым противоопухолевым средством не допускается.

Фармакокинетические и фармакодинамические оценки:

ФК будет определяться в разное время после введения Селинексора в группе А.

Фармакокинетика:

В метрономной группе для первых 3 пациентов на каждом уровне дозы будут собираться образцы крови непосредственно перед введением Селинексора (C1D1), а также через 1 час, 2 часа, 4 часа, 24 часа и минимальный уровень до C2.

Ответ:

Объективная оценка ответа на заболевание будет проводиться в соответствии со стандартными международными критериями RECIST 1.1 для солидных опухолей.

Переменные безопасности и анализ:

Безопасность и переносимость Селинексора будут оцениваться с помощью DLT, связанных с препаратом, отчетов о нежелательных явлениях, физических осмотров и клинически значимых лабораторных оценок безопасности. NCI CTCAE версии 5.0 будет использоваться для классификации НЯ.

Исследователи дадут свою оценку причинно-следственной связи как: несвязанная, возможно связанная или вероятно или определенно связанная для всех НЯ.