Um estudo de diferentes esquemas de dosagem de Selinexor em pacientes com sarcoma

Fundo:

Sarcomas de tecidos moles (STS):

Os STS são um grupo heterogêneo de tumores derivados do mesenquima com muitos tipos histológicos que representam aproximadamente 1% dos tumores adultos e 15% dos tumores pediátricos. Os STS podem ser divididos naqueles com alterações genéticas simples (ex. translocações ou mutações ativadoras) ou lesões complexas cariotípicas. No entanto, a maioria das subclasses são tratadas da mesma maneira. A cirurgia é o tratamento primário para STS localizada, com ou sem radioterapia (RT), mas aproximadamente 10% dos pacientes apresentarão doença metastática.

Para pacientes que apresentam doença metastática, ou aqueles com terapia primária localmente avançada/irressecável ou falharam, a quimioterapia citotóxica é geralmente o tratamento de escolha que pode fornecer paliação significativa ou prolongar a sobrevida. Tradicionalmente, regimes contendo doxorrubicina, em combinação com ifosfamida ou como agente único, são terapias padrão de primeira linha. Regimes contendo doxorrubicina baseados em combinação mostraram taxas de resposta mais altas e sobrevida livre de progressão à custa de mais toxicidade quando comparados à doxorrubicina sozinha. No entanto, nenhum regime de combinação foi associado ao aumento da sobrevida global em comparação com a doxorrubicina isoladamente.

No cenário metastático, o STS carrega um mau prognóstico relacionado à falta de quimiossensibilidade e falta de opções terapêuticas sistêmicas. A exportina 1 (XPO1 ou manutenção da região cromossômica 1 [CRM1]) é o único exportador nuclear de algumas proteínas supressoras de tumor (TSP). XPO1 é superexpresso 2-4 vezes em uma variedade de tumores sólidos e hematológicos com níveis mais altos correlacionados com resultados piores.

Selinexor:

Selinexor é um novo inibidor oral de XPO1 de pequena molécula que força a reativação de TSPs e, assim, leva à apoptose de células tumorais. Os dados pré-clínicos de Selinexor mostraram uma regressão tumoral in vitro promissora no sarcoma. Em dois estudos de fase I, a atividade clínica do agente único na forma de doença estável prolongada foi observada no STS. A dosagem duas vezes por semana ajudou a tolerabilidade com um MTD declarado em 65 mg/m2 para tumores sólidos e a dosagem plana de 60 mg foi o RP2D com base na melhor tolerabilidade devido a problemas relacionados à toxicidade gastrointestinal, no entanto, essas doses ainda eram difíceis para os pacientes devido ao perfil de toxicidade. Um estudo de Fase 1b foi realizado combinando Selinexor em dose oral uma vez por semana com doxorrubicina administrada na dose padrão de 3 semanas em sarcoma avançado de partes moles.

Estudos anteriores forneceram um sinal de maior probabilidade de benefício para subtipos específicos, incluindo tumores metastáticos malignos da bainha do nervo periférico (MPNST) e sarcomas estromais endometriais (ESS). Nos estudos de fase inicial, foram demonstradas respostas objetivas ou doença estável prolongada (n=3 para MPNST e ESS). Neste estudo, o investigador também planeja incluir o leiomiossarcoma (LMS) - essa estratégia permitirá não apenas o recrutamento contínuo, mas também gerar dados de eficácia do tratamento para outros tipos raros de sarcomas.

Além disso, dados pré-clínicos demonstraram eficácia no uso de dosagem metronômica de Selinexor. O investigador levanta a hipótese de que Selinexor em dose baixa melhorará a tolerabilidade da droga sem afetar o benefício clínico observado em outros estudos para pacientes com subtipos histológicos específicos de STS.

Justificativa:

Razão Biológica:

Mais de 2.500 pacientes com câncer avançado receberam Selinexor por via oral em estudos de Fase 1 e Fase 2-3 até 31 de maio de 2019. Com base nos achados pré-clínicos e clínicos até o momento, a dosagem de Selinexor é limitada a ≤70 mg/m2 (≤120 mg) dose máxima em adultos. O plano daqui para frente é que o Selinexor seja administrado principalmente como doses fixas de miligramas, pois as análises dos dados farmacocinéticos (PK) da Fase 1 indicaram que a exposição não está fortemente correlacionada com a Área de Superfície Corporal (BSA).

Uma análise interina dos resultados preliminares foi realizada para determinar o RP2D para estudos futuros. Os resultados desta análise sugerem que, em geral, doses de Selinexor > 65 mg não parecem fornecer respostas de eficácia adicionais além daquelas observadas com a dose de 60 mg (descrito aqui como nível de dose de 45-65 mg, mediana de 60 mg), com exceção de atividade no mieloma múltiplo (MM) refratário, onde o RP2D é Selinexor 80 mg em combinação com 20 mg de dexametasona. É importante ressaltar que os resultados da resposta com Selinexor 45-65 mg duas vezes por semana foram comparáveis ​​para malignidades hematológicas (excluindo MM) e tumores sólidos.

A formulação de selinexor atualmente disponível (comprimido de 20 mg) e a dosagem são bastante tóxicas, principalmente em termos de distúrbios gastrointestinais, principalmente náuseas e vômitos. Como resultado dessas dificuldades, pode ser benéfico investigar formulações alternativas de selinexor ou um esquema de dosagem diferente da formulação de selinexor atualmente disponível. Um estudo PK em cães Beagle machos foi concluído pela Karyopharm investigando uma nova formulação de liberação prolongada (ER) de comprimidos de Selinexor 20 mg mostrando resultados favoráveis.

Justificativa do Esquema de Dose:

No presente estudo, Selinexor será administrado usando dois esquemas diferentes de acordo com o Esquema para o Grupo A (metronômico) e o Esquema para o Grupo B (dosagem dividida).

No braço A, Selinexor será administrado em uma dose oral fixa de acordo com o nível de dose (começando em 2,5 mg PO 4 dias sim, 3 dias sem repetir semanalmente) de cada ciclo de 4 semanas (28 dias) um total de 16 doses por ciclo . A dose máxima de Selinexor neste estudo será de 17,5 mg Dosagem plana PO 4 dias, 3 dias de folga, semanalmente. Este braço do estudo terá como objetivo identificar o RP2D e o perfil de toxicidade deste novo esquema de dosagem de selinexor.

No braço B, os pacientes serão tratados com Selinexor 40 mg pela manhã, 20 mg à tarde e 20 mg à noite nos dias 1, 8, 15 e 22 de um ciclo de 28 dias. A esperança é que este esquema posológico alternativo melhore a tolerabilidade desta formulação de selinexor sem afetar seu benefício clínico.

Intervenção e modo de parto:

No braço A, os pacientes receberão Selinexor por via oral conforme descrito acima. Os 3 pacientes iniciais serão incluídos no primeiro nível de dose de Selinexor de 2,5 mg (DL1). Três pacientes serão avaliados por coorte por pelo menos 1 ciclo e as regras de escalonamento ou desescalonamento da dose seguirão 3+3 dosagens. A primeira dose do tratamento do estudo para os dois primeiros pacientes será escalonada em 7 dias. O escalonamento da dose intrapaciente não é permitido em nenhum momento durante o plano de tratamento.

No Braço B, os pacientes também receberão selinexor por via oral conforme descrito acima.

Duração da Intervenção e Avaliação:

O tratamento em ambos os braços com Selinexor será repetido em um ciclo de 28 dias até a progressão radiográfica ou sintomática na imagem ou o desenvolvimento de toxicidade inaceitável. Os pacientes serão reclassificados a cada 2 ciclos até toxicidade inaceitável ou progressão da doença. O acompanhamento subsequente da progressão da doença continuará por telefone ou revisão dos registros médicos do paciente por até 2 anos após a conclusão do tratamento experimental.

Número de pacientes:

Um total de até 36 pacientes será acumulado no Braço A. Até 20 pacientes serão inscritos no Braço B com um período de acúmulo antecipado de 12 a 18 meses.

Definição de toxicidade limitante de dose (DLT):

DLT é definido como qualquer um dos seguintes ocorrendo nos primeiros 28 dias de cada nível de dose que é considerado pelo menos possivelmente relacionado à administração do medicamento:

≥ 4 doses perdidas (em 16) devido a uma toxicidade que é pelo menos possivelmente relacionada ao medicamento do estudo.

Descontinuação de um paciente devido a uma toxicidade que é pelo menos possivelmente relacionada ao medicamento do estudo antes de completar o ciclo 1

Não Hematológicos:

Náusea/vômito de grau ≥ 3, desidratação ou diarreia durante o uso de medicamentos de suporte ideais Fadiga de grau 3 com duração ≥ 7 dias durante o tratamento de suporte ideal e com correção de desidratação, anorexia, anemia, anormalidades endócrinas ou eletrolíticas.

Elevação de grau 3 de AST ou ALT com duração superior a 7 dias OU elevação de grau 3 de AST ou ALT no contexto de elevação de bilirrubina > 2x LSN (> 2X da linha de base para pacientes com síndrome de Gilbert) OU qualquer elevação de grau 4 de AST ou ALT.

Qualquer outra toxicidade não hematológica de Grau ≥ 3 clinicamente significativa, exceto alopecia ou anormalidades eletrolíticas corrigíveis com terapia de suporte Qualquer distúrbio cardíaco ≥ CTCAE Grau 3

Hematologico:

Neutropenia de grau 4 [contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 0,5x109/L] no Ciclo 2 Dia 1 que não se resolve para G1 em 7 dias Neutropenia de grau 4 [contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 0,5x109/L] nos primeiros 28 dias com duração ≥ 7 dias Grau 3 Neutropenia febril Grau ≥ 3 trombocitopenia associada a sangramento clinicamente significativo Grau 4 trombocitopenia nos primeiros 28 dias (plaquetas < 25x109/L) com duração > 7 dias

De outros:

Qualquer toxicidade hematológica ou não hematológica que resulte na incapacidade de administrar o dia 1 do próximo ciclo planejado dentro de 14 dias após o término planejado do ciclo anterior.

Morte relacionada ao tratamento Durante a porção de escalonamento de dose do estudo, os pacientes que perderam >1 dose de Selinexor durante o Ciclo 1 por motivos não relacionados ao medicamento do estudo não são avaliáveis ​​para DLT e serão substituídos.

Critérios de descontinuação do tratamento:

Progressão da doença Descumprimento do protocolo Necessidade de tratamento com medicamentos não permitidos pelo protocolo do estudo Retirada de consentimento Doença intercorrente Incidência ou gravidade de EAs A critério do investigador

Duração:

Espera-se que o período de tratamento para um doente individual seja aproximadamente entre 2 e 12 meses, no entanto não existe uma duração máxima de tratamento.

Procedimentos de estudo:

Para o Grupo A, a dose inicial de Selinexor será de 2,5 mg administrados 4 dias em 3 dias de folga semanalmente como parte de um ciclo de 28 dias. Para os pacientes do Braço B, receberá Selinexor oral 40 mg pela manhã, 20 mg à tarde e 20 mg à noite. Os pacientes serão avaliados quanto à resposta após 2 ciclos. O tratamento será administrado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Dados de segurança:

Perfil de segurança geral conforme NCI CTCAE versão 5.

Medicamentos concomitantes:

Os pacientes receberão os melhores cuidados de suporte, incluindo antieméticos, estimulantes do apetite e fatores de crescimento, transfusões de produtos sanguíneos, antimicrobianos e (conforme apropriado) fatores estimuladores de colônias de granulócitos (G-CSF) para neutropenia e/ou infecção neutropênica, eritropoietina para anemia, e/ou fatores estimuladores de plaquetas para trombocitopenia. Os pacientes não receberão G-CSF no primeiro ciclo para profilaxia primária de neutropenia febril.

Se clinicamente indicado e conforme exigido pelo protocolo, os pacientes podem receber transfusões de glóbulos vermelhos ou plaquetas, acetaminofeno, antagonistas do subtipo do receptor de serotonina (5-HT3) (por exemplo, ondansetrona), acetato de megestrol e olanzapina, além de ondansetrona. Pacientes intolerantes aos antagonistas 5-HT3 podem receber antagonistas D2. Agentes anti-náusea e anti-anorexia adicionais podem ser administrados conforme necessário. Os pacientes podem continuar a receber a(s) medicação(ões) de linha de base e podem receber medicações concomitantes que sejam clinicamente necessárias como tratamento padrão para tratar doenças comórbidas, EAs e doenças intercorrentes.

A terapia concomitante com qualquer outra terapia anticancerígena aprovada ou em investigação não é permitida.

Avaliação farmacocinética e farmacodinâmica:

A PK será determinada em vários momentos após a administração de Selinexor no Braço A.

Farmacocinética:

No braço metronômico para os primeiros 3 pacientes em cada nível de dose, serão coletadas amostras de sangue imediatamente antes da administração de Selinexor (C1D1) e em 1h, 2h, 4h, 24h e um nível mínimo pré-C2.

Resposta:

A avaliação objetiva da resposta à doença será feita de acordo com os critérios internacionais RECIST 1.1 padrão para tumores sólidos.

Variáveis ​​e Análise de Segurança:

A segurança e a tolerabilidade de Selinexor serão avaliadas por meio de DLT relacionado ao medicamento, relatórios de EA, exames físicos e avaliações laboratoriais de segurança clinicamente significativas. NCI CTCAE versão 5.0 será usado para classificação de EAs.

Os investigadores fornecerão sua avaliação de causalidade como: não relacionado, possivelmente relacionado ou provável ou definitivamente relacionado para todos os EAs.