Badanie różnych schematów dawkowania selinexoru u pacjentów z mięsakiem

Tło:

Mięsaki tkanek miękkich (MTM):

MTM to grupa heterogennych guzów pochodzenia mezenchymalnego z wieloma typami histologicznymi, które stanowią około 1% guzów u dorosłych i 15% guzów u dzieci. STS można podzielić na te z prostymi zmianami genetycznymi (np. translokacje lub mutacje aktywujące) lub złożone zmiany kariotypowe. Jednak większość podklas jest traktowana w ten sam sposób. Chirurgia jest podstawowym sposobem leczenia zlokalizowanego MTM, z radioterapią (RT) lub bez, ale u około 10% pacjentów wystąpią przerzuty.

W przypadku pacjentów z chorobą przerzutową lub pacjentów z miejscowo zaawansowanym/nieoperacyjnym leczeniem lub po niepowodzeniu pierwotnej terapii chemioterapia cytotoksyczna jest zwykle leczeniem z wyboru, które może zapewnić znaczące złagodzenie lub wydłużyć przeżycie. Tradycyjnie schematy zawierające doksorubicynę w połączeniu z ifosfamidem lub jako pojedynczy środek są standardowymi terapiami pierwszego rzutu. Schematy zawierające doksorubicynę oparte na skojarzeniu wykazały wyższy odsetek odpowiedzi i przeżycie wolne od progresji kosztem większej toksyczności w porównaniu z samą doksorubicyną. Jednak żaden schemat skojarzony nie był związany ze zwiększonym całkowitym przeżyciem w porównaniu z samą doksorubicyną.

W przypadku przerzutów MTM mają złe rokowanie związane z brakiem wrażliwości na chemioterapię i brakiem systemowych opcji terapeutycznych. Eksportyna 1 (XPO1 lub utrzymanie regionu chromosomu 1 [CRM1]) jest jedynym eksporterem jądrowym niektórych białek supresorowych nowotworów (TSP). XPO1 ulega 2-4-krotnej nadekspresji w różnych guzach litych i hematologicznych, przy czym wyższe poziomy korelują z gorszymi wynikami.

Selinexor:

Selinexor jest nowym, doustnym, drobnocząsteczkowym inhibitorem XPO1, który wymusza reaktywację TSP i tym samym prowadzi do apoptozy komórek nowotworowych. Dane przedkliniczne dotyczące Selinexoru wykazały obiecującą regresję guza mięsaka in vitro. W dwóch badaniach I fazy zaobserwowano aktywność kliniczną pojedynczego leku w postaci przedłużonej stabilnej choroby w MTM. Tolerancja wspomagana podawana dwa razy w tygodniu z MTD zadeklarowaną na poziomie 65 mg/m2 dla guzów litych i 60 mg w dawce płaskiej była RP2D oparta na lepszej tolerancji, biorąc pod uwagę problemy związane z toksycznością żołądkowo-jelitową, jednak dawki te były nadal trudne do przyjęcia przez pacjentów ze względu na profil toksyczności. Przeprowadzono badanie fazy 1b, w którym skojarzono selinexor podawany doustnie raz w tygodniu z doksorubicyną podawaną w standardowej dawce co 3 tygodnie w zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich.

Wcześniejsze badania dostarczyły sygnału o zwiększonym prawdopodobieństwie korzyści dla poszczególnych podtypów, w tym przerzutowych złośliwych guzów osłonek nerwów obwodowych (MPNST) i mięsaków podścieliska endometrium (ESS). W badaniach wczesnej fazy wykazano obiektywne odpowiedzi lub przedłużoną stabilizację choroby (n=3 zarówno dla MPNST, jak i ESS). W tym badaniu badacz planuje również uwzględnić mięśniakomięsaka gładkokomórkowego (LMS) – taka strategia pozwoli nie tylko na bezproblemową rekrutację, ale także na wygenerowanie danych dotyczących skuteczności leczenia innych rzadkich typów mięsaków.

Ponadto dane przedkliniczne wykazały skuteczność dawkowania selinexoru w trybie metronomicznym. Badacz wysuwa hipotezę, że mała dawka selinexoru poprawi tolerancję leku bez wpływu na korzyści kliniczne obserwowane w innych badaniach u pacjentów z określonymi podtypami histologicznymi MTM.

Racjonalne uzasadnienie:

Uzasadnienie biologiczne:

Według stanu na dzień 31 maja 2019 r. ponad 2500 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami otrzymało Selinexor doustnie w badaniach fazy 1 oraz fazy 2-3. Na podstawie dotychczasowych wyników badań przedklinicznych i klinicznych, dawkowanie selinexoru u dorosłych jest ograniczone do dawki maksymalnej ≤70 mg/m2 pc. (≤120 mg). Zgodnie z planem Selinexor będzie podawany głównie w ustalonych dawkach miligramowych, ponieważ analizy danych farmakokinetycznych (PK) fazy 1 wykazały, że ekspozycja nie jest silnie skorelowana z powierzchnią ciała (BSA).

Przeprowadzono tymczasową analizę wstępnych wyników w celu określenia RP2D dla przyszłych badań. Wyniki tej analizy sugerują, że ogólnie dawki selinexoru > 65 mg nie wydają się zapewniać dodatkowych odpowiedzi w zakresie skuteczności poza obserwowanymi w przypadku dawki 60 mg (opisanej tutaj jako poziom dawki 45-65 mg, mediana 60 mg) z wyjątkiem aktywność w opornym na leczenie szpiczaku mnogim (MM), gdzie RP2D to Selinexor 80 mg w połączeniu z 20 mg deksametazonu. Co ważne, wyniki odpowiedzi na Selinexor w dawce 45-65 mg dwa razy w tygodniu były porównywalne zarówno w przypadku nowotworów układu krwiotwórczego (z wyłączeniem szpiczaka mnogiego), jak i guzów litych.

Dostępny obecnie preparat selineksoru (tabletki 20 mg) i dawkowanie są dość toksyczne, zwłaszcza w odniesieniu do zaburzeń żołądkowo-jelitowych, zwłaszcza nudności i wymiotów. W wyniku tych trudności korzystne może być zbadanie alternatywnych preparatów selineksoru lub innego schematu dawkowania obecnie dostępnego preparatu selineksoru. Badanie farmakokinetyczne na samcach psów rasy Beagle zostało zakończone przez firmę Karyopharm w celu zbadania nowej postaci tabletki Selinexor 20 mg o przedłużonym uwalnianiu, wykazując korzystne wyniki.

Uzasadnienie schematu dawkowania:

W niniejszym badaniu Selinexor będzie podawany przy użyciu dwóch różnych schematów, zgodnie ze schematem dla ramienia A (metronomia) i schematem dla ramienia B (dawkowanie podzielone).

W Grupie A Selinexor będzie podawany w ustalonej dawce doustnej zgodnie z poziomem dawki (począwszy od 2,5 mg PO 4 dni podawania, 3 dni przerwy powtarzane co tydzień) w każdym 4-tygodniowym (28-dniowym) cyklu łącznie 16 dawek na cykl . Maksymalna dawka Selinexoru w tym badaniu wyniesie 17,5 mg PO płaskie dawkowanie 4 dni stosowania, 3 dni przerwy, co tydzień. Ta część badania będzie miała na celu określenie profilu RP2D i toksyczności tego nowego schematu dawkowania selineksoru.

W ramieniu B pacjenci będą leczeni selinexorem w dawce 40 mg rano, 20 mg po południu i 20 mg wieczorem w dniach 1, 8, 15 i 22 28-dniowego cyklu. Istnieje nadzieja, że ​​ten alternatywny schemat dawkowania poprawi tolerancję tej postaci selineksoru bez wpływu na jego korzyści kliniczne.

Interwencja i sposób dostawy:

W ramieniu A pacjenci będą otrzymywać Selinexor doustnie, jak opisano powyżej. Pierwszych 3 pacjentów zostanie włączonych do pierwszego poziomu dawki selinexoru 2,5 mg (DL1). Trzech pacjentów zostanie ocenionych na kohortę przez co najmniej 1 cykl, a zasady zwiększania lub zmniejszania dawki będą zgodne z dawkowaniem 3+3. Pierwsza dawka badanego leku dla pierwszych dwóch pacjentów zostanie podana w odstępie 7 dni. Zwiększanie dawki wewnątrz pacjenta nie jest dozwolone w żadnym momencie planu leczenia.

W ramieniu B również pacjenci otrzymają selinexor doustnie, jak opisano powyżej.

Czas trwania interwencji i oceny:

Leczenie Selinexorem w obu ramionach będzie powtarzane w cyklu 28-dniowym, aż do progresji radiologicznej lub objawowej w badaniach obrazowych lub rozwoju nieakceptowalnej toksyczności. Pacjenci będą poddawani ponownej ocenie co 2 cykle, aż do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub progresji choroby. Dalsza obserwacja progresji choroby będzie kontynuowana przez telefon lub przegląd dokumentacji medycznej pacjenta przez okres do 2 lat po zakończeniu leczenia próbnego.

Liczba pacjentów:

Łącznie do Grupy A zostanie zapisanych do 36 pacjentów. Do Grupy B zostanie włączonych maksymalnie 20 pacjentów z przewidywanym okresem naliczania wynoszącym od 12 do 18 miesięcy.

Definicja toksyczności ograniczającej dawkę (DLT):

DLT definiuje się jako dowolne z poniższych zdarzeń występujących w ciągu pierwszych 28 dni każdego poziomu dawki, który uważa się za co najmniej prawdopodobnie związany z podawaniem leku:

≥ 4 pominięte dawki (z 16) z powodu toksyczności, która przynajmniej prawdopodobnie jest związana z badanym lekiem.

Przerwanie leczenia pacjenta z powodu toksyczności, która jest przynajmniej prawdopodobnie związana z badanym lekiem przed zakończeniem cyklu 1

Niehematologiczne:

Nudności/wymioty stopnia ≥ 3, odwodnienie lub biegunka podczas przyjmowania optymalnych leków wspomagających. Zmęczenie stopnia 3. utrzymujące się przez ≥ 7 dni podczas stosowania optymalnego leczenia wspomagającego i z wyrównaniem odwodnienia, jadłowstrętu, niedokrwistości, zaburzeń endokrynologicznych lub elektrolitowych.

Zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT stopnia 3. utrzymujące się dłużej niż 7 dni LUB zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT stopnia 3. przy zwiększeniu stężenia bilirubiny > 2x GGN (>2x w stosunku do wartości początkowej u pacjentów z zespołem Gilberta) LUB zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT jakiegokolwiek stopnia 4.

Każda inna klinicznie istotna toksyczność niehematologiczna stopnia ≥ 3, z wyjątkiem łysienia lub zaburzeń elektrolitowych, które można skorygować leczeniem wspomagającym. Jakiekolwiek zaburzenie serca stopnia ≥ CTCAE stopnia 3.

Hematologiczny:

Neutropenia 4. stopnia [bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 0,5 x 109/l] w dniu 1. cyklu 2., która nie ustępuje do G1 w ciągu 7 dni Neutropenia 4. stopnia [bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 0,5 x 109/l] w ciągu dni trwające ≥ 7 dni Gorączka neutropeniczna stopnia 3 Małopłytkowość stopnia ≥ 3 związana z klinicznie istotnym krwawieniem Trombocytopenia stopnia 4 w ciągu pierwszych 28 dni (płytki krwi < 25x109/l) trwająca > 7 dni

Inne:

Jakakolwiek toksyczność hematologiczna lub niehematologiczna, która powoduje niemożność podania pierwszego dnia następnego planowanego cyklu w ciągu 14 dni od planowanego zakończenia poprzedniego cyklu.

Zgony związane z leczeniem Podczas części badania dotyczącej zwiększania dawki pacjenci, którzy pominęli >1 dawkę selinexoru podczas cyklu 1 z przyczyn niezwiązanych z badanym lekiem, nie podlegają ocenie pod kątem DLT i zostaną zastąpieni.

Kryteria przerwania leczenia:

Progresja choroby Niezgodność z protokołem Konieczność leczenia lekami niedozwolonymi w protokole badania Wycofanie zgody Choroba współistniejąca Częstość występowania lub nasilenie zdarzeń niepożądanych Decyzja badacza

Czas trwania:

Oczekuje się, że okres leczenia pojedynczego pacjenta wyniesie w przybliżeniu od 2 do 12 miesięcy, jednak nie ma maksymalnego czasu trwania leczenia.

Procedury badania:

W Grupie A dawka początkowa Selinexoru będzie wynosić 2,5 mg, podawana co tydzień przez 4 dni z 3 dniami wolnymi w ramach 28-dniowego cyklu. W grupie B pacjenci będą otrzymywać selinexor doustnie w dawce 40 mg rano, 20 mg po południu i 20 mg wieczorem. Pacjenci będą oceniani pod kątem odpowiedzi po każdych 2 cyklach. Leczenie będzie prowadzone do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Dane dotyczące bezpieczeństwa:

Ogólny profil bezpieczeństwa zgodnie z NCI CTCAE wersja 5.

Leki towarzyszące:

Pacjenci otrzymają najlepszą opiekę wspomagającą, w tym leki przeciwwymiotne, środki pobudzające apetyt i czynniki wzrostu, transfuzje produktów krwiopochodnych, środki przeciwdrobnoustrojowe i (odpowiednio) czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) w przypadku neutropenii i/lub infekcji neutropenicznej, erytropoetynę w przypadku niedokrwistości, i/lub czynniki stymulujące płytki krwi dla trombocytopenii. Pacjenci nie będą otrzymywać G-CSF w pierwszym cyklu w profilaktyce pierwotnej gorączki neutropenicznej.

Jeśli jest to klinicznie wskazane i zgodnie z protokołem, pacjenci mogą otrzymywać transfuzje krwinek czerwonych lub płytek krwi, acetaminofen, antagonistów podtypu receptora serotoninowego (5-HT3) (np. ondansetron), octan megestrolu i olanzapinę oprócz ondansetronu. Pacjenci nietolerujący antagonistów 5-HT3 mogą zamiast tego otrzymywać antagonistów D2. W razie potrzeby można podać dodatkowe środki przeciw nudnościom i jadłowstrętowi. Pacjenci mogą nadal otrzymywać podstawowe leki i mogą otrzymywać jednocześnie leki, które są medycznie niezbędne jako standardowa opieka w leczeniu chorób współistniejących, zdarzeń niepożądanych i chorób współistniejących.

Jednoczesna terapia z jakąkolwiek inną zatwierdzoną lub badaną terapią przeciwnowotworową jest niedozwolona.

Ocena farmakokinetyczna i farmakodynamiczna:

PK zostanie określona w różnych momentach po podaniu Selinexoru w Ramie A.

Farmakokinetyka:

W ramieniu metronomicznym dla pierwszych 3 pacjentów z każdego poziomu dawki zostaną pobrane próbki krwi tuż przed podaniem selinexoru (C1D1) oraz po 1 godzinie, 2 godzinach, 4 godzinach, 24 godzinach i poziomie minimalnym przed C2.

Odpowiedź:

Obiektywna ocena odpowiedzi na chorobę zostanie przeprowadzona zgodnie ze standardowymi, międzynarodowymi kryteriami RECIST 1.1 dla guzów litych.

Zmienne bezpieczeństwa i analiza:

Bezpieczeństwo i tolerancja Selinexoru zostaną ocenione za pomocą raportów DLT związanych z lekiem, raportów AE, badań fizykalnych i istotnych klinicznie ocen bezpieczeństwa laboratoryjnych. NCI CTCAE wersja 5.0 będzie używana do oceny AE.

Badacze przedstawią swoją ocenę związku przyczynowego jako: niepowiązany, prawdopodobnie związany lub prawdopodobnie lub zdecydowanie związany dla wszystkich zdarzeń niepożądanych.