Een studie van verschillende doseringsschema's van Selinexor bij sarcoompatiënten

Achtergrond:

Wekedelensarcomen (STS):

STS is een groep heterogene mesenchymale tumoren met veel histologische typen die ongeveer 1% van de volwassen tumoren en 15% van de pediatrische tumoren vertegenwoordigen. STS kan worden onderverdeeld in die met eenvoudige genetische veranderingen (bijv. translocaties of activerende mutaties) of karyotypische complexe laesies. De meeste subklassen worden echter op dezelfde manier behandeld. Chirurgie is de primaire behandeling voor gelokaliseerde STS, met of zonder bestralingstherapie (RT), maar ongeveer 10% van de patiënten zal zich presenteren met gemetastaseerde ziekte.

Voor patiënten die zich presenteren met gemetastaseerde ziekte, of patiënten met lokaal gevorderde/inoperabele of bij wie primaire therapie heeft gefaald, is cytotoxische chemotherapie gewoonlijk de voorkeursbehandeling die een zinvolle palliatie kan bieden of de overleving kan verlengen. Traditioneel zijn doxorubicine-bevattende regimes, in combinatie met ifosfamide of als monotherapie standaard eerstelijnsbehandelingen. Combinatiegebaseerde doxorubicine-bevattende regimes hebben hogere responspercentages en progressievrije overleving laten zien ten koste van meer toxiciteit in vergelijking met doxorubicine alleen. Geen enkel combinatieregime is echter in verband gebracht met een hogere algehele overleving in vergelijking met alleen doxorubicine.

In de gemetastaseerde setting hebben STS een slechte prognose vanwege een gebrek aan chemogevoeligheid en een gebrek aan systemische therapeutische opties. Exportin 1 (XPO1 of chromosoomregio-onderhoud 1 [CRM1]) is de enige nucleaire exporteur van sommige tumorsuppressoreiwitten (TSP). XPO1 wordt 2-4 keer tot overexpressie gebracht in een verscheidenheid aan solide en hematologische tumoren, waarbij hogere niveaus correleren met slechtere resultaten.

Selinexor:

Selinexor is een nieuwe, orale XPO1-remmer met een klein molecuul die reactivering van TSP's afdwingt en zo leidt tot apoptose van tumorcellen. Preklinische gegevens van Selinexor hebben veelbelovende in-vitro tumorregressie bij sarcoom aangetoond. In twee fase I-onderzoeken werd bij STS klinische activiteit van een enkel middel in de vorm van langdurige stabiele ziekte waargenomen. Dosering tweemaal per week ondersteunde de verdraagbaarheid met een MTD van 65 mg/m2 voor solide tumoren en een vlakke dosering van 60 mg was de RP2D gebaseerd op een betere verdraagbaarheid gezien problemen in verband met gastro-intestinale toxiciteit, maar deze doses waren nog steeds moeilijk in te nemen voor patiënten vanwege het toxiciteitsprofiel. Er is een fase 1b-studie uitgevoerd waarbij Selinexor eenmaal per week orale dosering werd gecombineerd met doxorubicine gegeven in de standaard 3 wekelijkse dosering bij gevorderd wekedelensarcoom.

Eerdere studies hebben een signaal afgegeven van een verhoogde waarschijnlijkheid van voordeel voor bepaalde subtypes, waaronder metastatische kwaadaardige perifere zenuwschedetumoren (MPNST) en endometrium stromale sarcomen (ESS). In de onderzoeken in de vroege fase werden objectieve reacties of langdurig stabiele ziekte aangetoond (n=3 voor zowel MPNST als ESS). In deze studie is de onderzoeker ook van plan om leiomyosarcoom (LMS) op te nemen - een dergelijke strategie zal niet alleen naadloze rekrutering mogelijk maken, maar ook gegevens over de effectiviteit van de behandeling genereren voor andere zeldzame soorten sarcomen.

Bovendien hebben preklinische gegevens werkzaamheid aangetoond bij het gebruik van metronomische dosering van Selinexor. De onderzoeker veronderstelt dat een lage dosis Selinexor de verdraagbaarheid van het geneesmiddel zal verbeteren zonder het klinische voordeel te beïnvloeden dat is waargenomen in andere studies voor patiënten met bepaalde histologische subtypes van STS.

Grondgedachte:

Biologische grondgedachte:

Per 31 mei 2019 hebben meer dan 2500 patiënten met kanker in een gevorderd stadium Selinexor oraal gekregen in fase 1- en fase 2-3-onderzoeken. Op basis van de preklinische en klinische bevindingen tot nu toe is de dosering van Selinexor beperkt tot de maximale dosis ≤ 70 mg/m2 (≤ 120 mg) bij volwassenen. Het plan voor de toekomst is dat Selinexor voornamelijk zal worden toegediend als vaste milligramdoses, aangezien analyses van Fase 1 farmacokinetische (FK) gegevens aangaven dat blootstelling niet sterk gecorreleerd is met Body Surface Area (BSA).

Een tussentijdse analyse van voorlopige resultaten werd uitgevoerd om de RP2D voor toekomstige studies te bepalen. De resultaten van deze analyse suggereren dat Selinexor-doses > 65 mg over het algemeen geen aanvullende werkzaamheidsresponsen lijken te geven naast die van de dosis van 60 mg (hierin beschreven als dosisniveau van 45-65 mg, mediaan 60 mg), met uitzondering van activiteit bij refractair multipel myeloom (MM), waarbij de RP2D Selinexor 80 mg in combinatie met 20 mg dexamethason is. Belangrijk is dat de responsresultaten met Selinexor 45-65 mg tweemaal per week vergelijkbaar waren voor zowel hematologische maligniteiten (exclusief MM) als solide tumoren.

De momenteel beschikbare selinexor-formulering (tablet van 20 mg) en dosering is behoorlijk toxisch, vooral wat betreft gastro-intestinale stoornissen, met name misselijkheid en braken. Als gevolg van deze moeilijkheden kan het gunstig zijn om alternatieve formuleringen van selinexor of een ander doseringsschema dan de momenteel beschikbare selinexor-formulering te onderzoeken. Karyopharm heeft een farmacokinetisch onderzoek bij mannelijke Beagle-honden voltooid waarin een nieuwe formulering met verlengde afgifte (ER) van Selinexor 20 mg tabletten werd onderzocht, die gunstige resultaten liet zien.

Doseringsschema Reden:

In de huidige studie wordt Selinexor toegediend volgens twee verschillende schema's volgens schema voor arm A (metronomisch) en schema voor arm B (gesplitste dosering).

In arm A zal Selinexor worden toegediend in een vaste orale dosis volgens het dosisniveau (beginnend met 2,5 mg oraal 4 dagen op, 3 dagen vrij wekelijks herhaald) van elke cyclus van 4 weken (28 dagen), in totaal 16 doses per cyclus . De maximale dosis voor Selinexor in deze studie is 17,5 mg PO vlakke dosering 4 dagen op, 3 dagen af, wekelijks. Deze tak van de studie zal gericht zijn op het identificeren van het RP2D- en toxiciteitsprofiel van dit nieuwe selinexor-doseringsschema.

In arm B worden patiënten behandeld met Selinexor 40 mg 's ochtends, 20 mg 's middags en 20 mg 's avonds op dag 1, 8, 15 en 22 van een cyclus van 28 dagen. De hoop is dat dit alternatieve doseringsschema de verdraagbaarheid van deze formulering van selinexor zal verbeteren zonder het klinische voordeel ervan te beïnvloeden.

Interventie en wijze van levering:

In arm A zullen patiënten Selinexor oraal krijgen zoals hierboven beschreven. De eerste 3 patiënten zullen worden opgenomen in het eerste dosisniveau van Selinexor van 2,5 mg (DL1). Drie patiënten zullen per cohort worden beoordeeld gedurende ten minste 1 cyclus en regels voor dosisescalatie of de-escalatie zullen 3+3 dosering volgen. De eerste dosis van de studiebehandeling voor de eerste twee patiënten zal worden gespreid over 7 dagen. Intra-patiënt dosisescalatie is op geen enkel moment tijdens het behandelplan toegestaan.

In arm B zullen patiënten ook oraal selinexor krijgen, zoals hierboven beschreven.

Duur van interventie en evaluatie:

De behandeling met Selinexor in beide armen wordt herhaald in een cyclus van 28 dagen tot radiografische of symptomatische progressie op beeldvorming of de ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten worden om de 2 cycli opnieuw geënsceneerd tot onaanvaardbare toxiciteit of ziekteprogressie. De daaropvolgende follow-up voor ziekteprogressie zal tot 2 jaar na voltooiing van de proefbehandeling worden voortgezet via de telefoon of door de medische dossiers van de patiënt te bekijken.

Aantal patiënten:

Er zullen in totaal maximaal 36 patiënten worden opgenomen in arm A. Er zullen maximaal 20 patiënten worden opgenomen in arm B met een verwachte opbouwperiode van 12 tot 18 maanden.

Definitie van dosisbeperkende toxiciteit (DLT):

DLT wordt gedefinieerd als elk van de volgende gebeurtenissen die optreden in de eerste 28 dagen van elk dosisniveau waarvan wordt aangenomen dat het op zijn minst mogelijk verband houdt met de toediening van geneesmiddelen:

≥ 4 gemiste doses (van de 16) vanwege een toxiciteit die op zijn minst mogelijk gerelateerd is aan het onderzoeksgeneesmiddel.

Stopzetting van een patiënt vanwege een toxiciteit die op zijn minst mogelijk gerelateerd is aan het onderzoeksgeneesmiddel voordat cyclus 1 is voltooid

Niet-hematologisch:

Graad ≥ 3 misselijkheid/braken, uitdroging of diarree tijdens gebruik van optimaal ondersteunende medicatie Graad 3 vermoeidheid die ≥ 7 dagen aanhoudt bij gebruik van optimale ondersteunende zorg en met correctie van dehydratie, anorexia, anemie, endocriene of elektrolytenafwijkingen.

Graad 3 ASAT- of ALAT-verhoging die langer dan 7 dagen aanhoudt OF Graad 3 ASAT- of ALAT-verhoging in de setting van bilirubineverhoging > 2x ULN (> 2X baseline voor patiënten met het syndroom van Gilbert) OF elke graad 4 ASAT- of ALAT-verhoging.

Elke andere klinisch significante graad ≥ 3 niet-hematologische toxiciteit behalve alopecia of elektrolytenafwijkingen die corrigeerbaar zijn met ondersteunende therapie Elke hartaandoening ≥ CTCAE graad 3

Hematologische:

Neutropenie graad 4 [absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 0,5x109/l] op cyclus 2 Dag 1 die niet binnen 7 dagen overgaat in G1 Neutropenie graad 4 [absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 0,5x109/l] binnen de eerste 28 dagen die ≥ 7 dagen aanhouden Graad 3 Febriele neutropenie Graad ≥ 3 trombocytopenie geassocieerd met klinisch significante bloeding Graad 4 trombocytopenie binnen de eerste 28 dagen (bloedplaatjes < 25x109/l) die > 7 dagen aanhoudt

Ander:

Elke hematologische of niet-hematologische toxiciteit die ertoe leidt dat dag 1 van de volgende geplande cyclus niet binnen 14 dagen na het geplande einde van de vorige cyclus kan worden toegediend.

Behandelingsgerelateerd overlijden Tijdens het dosisescalatiegedeelte van het onderzoek kunnen patiënten die >1 dosis Selinexor tijdens cyclus 1 hebben gemist om redenen die geen verband houden met het onderzoeksgeneesmiddel, niet worden beoordeeld op DLT en zullen worden vervangen.

Criteria voor stopzetting van de behandeling:

Ziekteprogressie Niet-naleving van het protocol Behoefte aan behandeling met medicijnen die niet zijn toegestaan ​​volgens het onderzoeksprotocol Toestemmingsintrekking Bijkomende ziekte Incidentie of ernst van bijwerkingen Onderzoeker discretie

Duur:

De behandelingsperiode voor een individuele patiënt zal naar verwachting tussen de 2 en 12 maanden bedragen, maar er is geen maximale behandelingsduur.

Studieprocedures:

Voor Arm A zal de startdosis Selinexor 2,5 mg zijn, gegeven 4 dagen op 3 vrije dagen op wekelijkse basis als onderdeel van een cyclus van 28 dagen. Patiënten in arm B krijgen oraal Selinexor 40 mg 's ochtends, 20 mg 's middags en 20 mg 's avonds. Patiënten zullen na elke 2 cycli worden beoordeeld op respons. De behandeling zal worden gegeven tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Veiligheidsgegevens:

Algemeen veiligheidsprofiel volgens NCI CTCAE versie 5.

Gelijktijdige medicijnen:

Patiënten krijgen de beste ondersteunende zorg, waaronder anti-emetica, eetluststimulerende middelen en groeifactoren, bloedtransfusies, antimicrobiële middelen en (indien van toepassing) granulocytkoloniestimulerende factoren (G-CSF) voor neutropenie en/of neutropenische infectie, erytropoëtine voor anemie, en/of bloedplaatjesstimulerende factoren voor trombocytopenie. Patiënten krijgen geen G-CSF toegediend in de eerste cyclus voor primaire profylaxe van febriele neutropenie.

Indien klinisch geïndiceerd en zoals vereist door het protocol, kunnen patiënten naast ondansetron ook transfusies van rode bloedcellen of bloedplaatjes, paracetamol, serotonine (5-HT3)-receptorsubtype-antagonisten (bijv. ondansetron), megestrolacetaat en olanzapine krijgen. Patiënten die intolerant zijn voor 5-HT3-antagonisten kunnen in plaats daarvan D2-antagonisten krijgen. Indien nodig kunnen aanvullende middelen tegen misselijkheid en anorexia worden gegeven. Patiënten kunnen basismedicatie(s) blijven ontvangen en kunnen gelijktijdige medicatie krijgen die medisch noodzakelijk is als standaardzorg voor de behandeling van comorbide ziekten, bijwerkingen en bijkomende ziekten.

Gelijktijdige therapie met enige andere goedgekeurde of onderzoekstherapie tegen kanker is niet toegestaan.

Farmacokinetische en farmacodynamische beoordelingen:

De farmacokinetiek zal op verschillende tijdstippen worden bepaald na toediening van Selinexor in arm A.

Farmacokinetiek:

In de metronomische arm voor de eerste 3 patiënten in elk dosisniveau, worden bloedmonsters genomen vlak voor toediening van Selinexor (C1D1), en op 1 uur, 2 uur, 4 uur, 24 uur en een dalniveau vóór C2.

Antwoord:

Er zal een objectieve beoordeling van de ziekterespons worden gemaakt volgens de standaard, internationale RECIST 1.1-criteria voor solide tumoren.

Veiligheidsvariabelen en analyse:

De veiligheid en verdraagbaarheid van Selinexor zal worden geëvalueerd door middel van geneesmiddelgerelateerde DLT, AE-rapporten, lichamelijke onderzoeken en klinisch significante laboratoriumveiligheidsevaluaties. NCI CTCAE versie 5.0 zal worden gebruikt voor het beoordelen van AE's.

Onderzoekers zullen hun beoordeling van causaliteit geven als: niet gerelateerd, mogelijk gerelateerd, of waarschijnlijk of zeker gerelateerd voor alle AE's.