Studie různých dávkovacích schémat Selinexoru u pacientů se sarkomem

Pozadí:

Sarkomy měkkých tkání (STS):

STS jsou skupinou heterogenních mezenchymálních nádorů s mnoha histologickými typy, které tvoří přibližně 1 % dospělých nádorů a 15 % dětských nádorů. STS lze rozdělit na ty s jednoduchými genetickými změnami (např. translokace nebo aktivační mutace) nebo léze karyotypického komplexu. S většinou podtříd se však zachází stejným způsobem. Chirurgie je primární léčbou lokalizovaného STS, s nebo bez radiační terapie (RT), ale přibližně 10 % pacientů bude mít metastatické onemocnění.

U pacientů s metastatickým onemocněním nebo u pacientů s lokálně pokročilým/neresekabilním nebo u pacientů, u kterých selhala primární terapie, je cytotoxická chemoterapie obvykle léčbou volby, která může poskytnout smysluplnou paliaci nebo prodloužit přežití. Tradičně jsou režimy obsahující doxorubicin v kombinaci s ifosfamidem nebo jako samostatné činidlo standardními terapiemi první linie. Kombinované režimy obsahující doxorubicin prokázaly vyšší míru odezvy a přežití bez progrese na úkor větší toxicity ve srovnání se samotným doxorubicinem. Žádný kombinovaný režim však nebyl spojen se zvýšeným celkovým přežitím ve srovnání se samotným doxorubicinem.

U metastatického onemocnění nese STS špatnou prognózu související s nedostatkem chemosenzitivity a nedostatkem systémových terapeutických možností. Exportin 1 (XPO1 nebo chromozomová oblast údržby 1 [CRM1]) je jediným jaderným exportérem některých tumor supresorových proteinů (TSP). XPO1 je nadměrně exprimován 2-4krát u různých solidních a hematologických nádorů s vyššími hladinami korelujícími s horšími výsledky.

Selinexor:

Selinexor je nový perorální inhibitor XPO1 s malou molekulou, který nutí k reaktivaci TSP a vede tak k apoptóze nádorových buněk. Předklinické údaje o přípravku Selinexor ukázaly slibnou in vitro regresi nádoru u sarkomu. Ve dvou studiích fáze I byla u STS pozorována klinická aktivita jednoho činidla ve formě prodlouženého stabilního onemocnění. Dávkování dvakrát týdně napomáhalo snášenlivosti s MTD deklarovanou na 65 mg/m2 pro solidní nádory a 60 mg ploché dávkování bylo RP2D založené na lepší snášenlivosti vzhledem k problémům souvisejícím s gastrointestinální toxicitou, nicméně tyto dávky bylo pro pacienty stále obtížné užívat kvůli profilu toxicity. Byla provedena studie fáze 1b kombinující perorální dávkování Selinexoru jednou týdně s doxorubicinem podávaným ve standardní 3 týdenní dávce u pokročilého sarkomu měkkých tkání.

Předchozí studie poskytly signál zvýšené pravděpodobnosti přínosu pro konkrétní podtypy včetně metastatických maligních tumorů pochvy periferního nervu (MPNST) a endometriálních stromálních sarkomů (ESS). Ve studiích rané fáze byly prokázány objektivní odpovědi nebo prodloužené stabilní onemocnění (n=3 pro MPNST i ESS). Do této studie výzkumník také plánuje zahrnout leiomyosarkom (LMS) – taková strategie umožní nejen bezproblémový nábor, ale také generuje data o účinnosti léčby pro další vzácné typy sarkomů.

Předklinické údaje navíc prokázaly účinnost při použití metronomického dávkování Selinexoru. Výzkumník předpokládá, že nízká dávka Selinexoru zlepší snášenlivost léku, aniž by to ovlivnilo klinický přínos, který byl pozorován v jiných studiích u pacientů s konkrétními histologickými podtypy STS.

Odůvodnění:

Biologické zdůvodnění:

K 31. květnu 2019 dostalo Selinexor perorálně ve studiích fáze 1 a fáze 2-3 více než 2 500 pacientů s pokročilými rakovinami. Na základě dosavadních preklinických a klinických nálezů je dávkování Selinexoru omezeno na maximální dávku ≤70 mg/m2 (≤120 mg) u dospělých. Plán do budoucna je takový, že Selinexor bude podáván primárně ve fixních miligramových dávkách, protože analýzy farmakokinetických (PK) údajů fáze 1 ukázaly, že expozice silně nekoreluje s tělesným povrchem (BSA).

Pro stanovení RP2D pro budoucí studie byla provedena prozatímní analýza předběžných výsledků. Výsledky této analýzy naznačují, že celkově se nezdá, že by dávky Selinexoru > 65 mg poskytovaly další odezvu účinnosti kromě těch, které byly pozorovány u dávky 60 mg (zde popsané jako hladina dávky 45-65 mg, medián 60 mg), s výjimkou aktivita u refrakterního mnohočetného myelomu (MM), kde RP2D je Selinexor 80 mg v kombinaci s 20 mg dexamethasonu. Důležité je, že výsledky odpovědi na Selinexor 45-65 mg dvakrát týdně byly srovnatelné jak pro hematologické malignity (kromě MM), tak pro solidní nádory.

V současnosti dostupná formulace selinexoru (20 mg tableta) a dávkování jsou značně toxické, zejména pokud jde o gastrointestinální poruchy, zejména nevolnost a zvracení. V důsledku těchto obtíží by mohlo být prospěšné prozkoumat alternativní formulace selinexoru nebo odlišné dávkovací schéma v současnosti dostupné formulace selinexoru. Farmakokinetickou studii u samců psů Beagle dokončila společnost Karyopharm, která zkoumala novou formulaci přípravku Selinexor 20 mg tablety s prodlouženým uvolňováním (ER), která vykazuje příznivé výsledky.

Odůvodnění dávkovacího schématu:

V této studii bude Selinexor podáván pomocí dvou různých schémat podle schématu pro rameno A (metromické) a schématu pro rameno B (rozdělené dávkování).

V rameni A bude Selinexor podáván ve fixní perorální dávce podle úrovně dávky (počínaje 2,5 mg PO 4 dny, 3 dny pauzy opakovaně týdně) každého 4týdenního (28denního) cyklu, celkem 16 dávek na cyklus . Maximální dávka přípravku Selinexor v této studii bude 17,5 mg PO paušální dávkování 4 dny zapnuto, 3 dny volno, týdně. Tato část studie bude zaměřena na identifikaci RP2D a profilu toxicity tohoto nového dávkovacího schématu selinexoru.

V rameni B budou pacienti léčeni Selinexorem 40 mg ráno, 20 mg odpoledne a 20 mg večer ve dnech 1, 8, 15 a 22 28denního cyklu. Doufáme, že toto alternativní dávkovací schéma zlepší snášenlivost této formulace selinexoru, aniž by to ovlivnilo jeho klinický přínos.

Zásah a způsob porodu:

V rameni A budou pacienti dostávat Selinexor perorálně, jak je popsáno výše. První 3 pacienti budou zařazeni do první dávky Selinexoru 2,5 mg (DL1). Tři pacienti budou hodnoceni na kohortu po dobu alespoň 1 cyklu a pravidla pro eskalaci nebo deeskalaci dávky budou následovat dávkování 3+3. První dávka studijní léčby pro první dva pacienty bude posunuta o 7 dní. V průběhu léčebného plánu není nikdy povoleno zvyšovat dávku u pacienta.

V rameni B také pacienti dostanou selinexor perorálně, jak je popsáno výše.

Délka intervence a hodnocení:

Léčba v obou ramenech Selinexorem se bude opakovat ve 28denním cyklu až do radiografické nebo symptomatické progrese na zobrazování nebo do rozvoje nepřijatelné toxicity. Pacienti budou znovu léčeni každé 2 cykly až do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění. Následné sledování progrese onemocnění bude pokračovat telefonicky nebo kontrolou zdravotních záznamů pacienta po dobu až 2 let po dokončení zkušební léčby.

Počet pacientů:

V rameni A přibude celkem až 36 pacientů. V rameni B bude zahrnuto až 20 pacientů s předpokládanou dobou časového rozlišení 12 až 18 měsíců.

Definice toxicity limitující dávku (DLT):

DLT je definována jako kterákoli z následujících situací vyskytujících se v prvních 28 dnech každé dávkové hladiny, která je považována za přinejmenším spojenou s podáváním léku:

≥ 4 vynechané dávky (ze 16) kvůli toxicitě, která alespoň možná souvisí se studovaným lékem.

Ukončení léčby pacienta kvůli toxicitě, která alespoň možná souvisí se studovaným lékem, před dokončením cyklu 1

Nehematologické:

Nevolnost/zvracení, dehydratace nebo průjem ≥ 3. stupně při užívání optimálních podpůrných léků Únava 3. stupně trvající ≥ 7 dní při optimální podpůrné péči a s úpravou dehydratace, anorexie, anémie, endokrinních nebo elektrolytových abnormalit.

Elevace AST nebo ALT 3. stupně trvající déle než 7 dní NEBO elevace AST nebo ALT 3. stupně při zvýšení bilirubinu > 2x ULN (> 2x výchozí hodnota pro pacienty s Gilbertovým syndromem) NEBO jakákoli elevace AST nebo ALT 4. stupně.

Jakákoli jiná klinicky významná nehematologická toxicita stupně ≥ 3 kromě alopecie nebo abnormalit elektrolytů korigovatelných podpůrnou terapií Jakákoli srdeční porucha ≥ CTCAE stupeň 3

Hematologické:

Neutropenie 4. stupně [absolutní počet neutrofilů (ANC) < 0,5x109/l] v cyklu 2 Den 1, která nevymizí do G1 do 7 dnů Neutropenie 4. stupně [absolutní počet neutrofilů (ANC) < 0,5x109/l] během prvních 28 dnů trvajících ≥ 7 dnů 3. stupeň Febrilní neutropenie 3. stupeň trombocytopenie spojená s klinicky významným krvácením Trombocytopenie 4. stupně během prvních 28 dnů (počet krevních destiček < 25x109/l) trvající > 7 dnů

Jiný:

Jakákoli hematologická nebo nehematologická toxicita, která vede k nemožnosti podat 1. den dalšího plánovaného cyklu do 14 dnů od plánovaného konce předchozího cyklu.

Smrt související s léčbou Během části studie s eskalací dávky pacienti, kteří vynechali >1 dávku Selinexoru během 1. cyklu z důvodů nesouvisejících se studovaným lékem, nejsou hodnotitelní pro DLT a budou nahrazeni.

Kritéria pro ukončení léčby:

Progrese onemocnění Nesoulad s protokolem Potřeba léčby léky, které protokol studie nepovoluje Odvolání souhlasu Interkurentní onemocnění Výskyt nebo závažnost AE Podle uvážení vyšetřovatele

Doba trvání:

Očekává se, že doba léčby u jednotlivého pacienta bude přibližně 2 až 12 měsíců, avšak maximální délka léčby není stanovena.

Studijní postupy:

Pro rameno A bude počáteční dávka Selinexoru 2,5 mg podávaná 4 dny ve 3 dnech pauzy týdně v rámci 28denního cyklu. V případě ramene B budou pacienti dostávat perorálně Selinexor 40 mg ráno, 20 mg odpoledne a 20 mg večer. Pacienti budou hodnoceni na odpověď po každých 2 cyklech. Léčba bude podávána až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Bezpečnostní údaje:

Celkový bezpečnostní profil podle NCI CTCAE verze 5.

Doprovodné léky:

Pacientům se dostane nejlepší podpůrné péče, včetně antiemetik, stimulantů chuti k jídlu a růstových faktorů, transfuzí krevních produktů, antimikrobiálních látek a (podle potřeby) faktorů stimulujících kolonie granulocytů (G-CSF) pro neutropenii a/nebo neutropenické infekce, erytropoetinu pro anémii, a/nebo krevní destičky stimulující faktory pro trombocytopenii. Pacientům nebude G-CSF podáván v prvním cyklu pro primární profylaxi febrilní neutropenie.

Pokud je to klinicky indikováno a vyžaduje-li to protokol, mohou pacienti kromě ondansetronu dostávat transfuze červených krvinek nebo krevních destiček, acetaminofen, antagonisty podtypu receptoru serotoninu (5-HT3) (např. ondansetron), megestrolacetát a olanzapin. Pacienti netolerující antagonisty 5-HT3 mohou místo toho dostávat antagonisty D2. Podle potřeby lze podat další látky proti nevolnosti a anorexii. Pacienti mohou nadále dostávat základní léky (léky) a mohou dostávat souběžné léky, které jsou z lékařského hlediska nezbytné jako standardní péče k léčbě komorbidních onemocnění, AE a interkurentních onemocnění.

Současná léčba s jakoukoli jinou schválenou nebo vyšetřovanou protinádorovou léčbou není povolena.

Farmakokinetická a farmakodynamická hodnocení:

PK bude stanovena v různých časech po podání Selinexoru v rameni A.

Farmakokinetika:

V metronomickém rameni pro první 3 pacienty v každé dávkové hladině budou odebrány krevní vzorky těsně před podáním Selinexoru (C1D1) a po 1 hodině, 2 hodinách, 4 hodinách, 24 hodinách a nejnižší hladině před C2.

Odezva:

Objektivní hodnocení odpovědi onemocnění bude provedeno podle standardních mezinárodních kritérií RECIST 1.1 pro solidní nádory.

Bezpečnostní proměnné a analýza:

Bezpečnost a snášenlivost Selinexoru bude hodnocena pomocí DLT souvisejících s léčivem, zpráv o AE, fyzikálních vyšetření a klinicky významných laboratorních hodnocení bezpečnosti. Pro klasifikaci AE se použije NCI CTCAE verze 5.0.

Vyšetřovatelé poskytnou své hodnocení kauzality jako: nesouvisející, možná související nebo pravděpodobně nebo určitě související pro všechny AE.