動脈瘤性くも膜下出血（MASH）に対するミノサイクリン

動脈瘤性くも膜下出血 (aSAH) 後の症候性脳血管痙攣の発生率は、約 30% です。 結果として生じる虚血性合併症は、脳動脈瘤患者の全体的な罹患率と死亡率に大きく寄与します.1,13 臨床、トランスレーショナル、および実験室での SAH 研究は、血管外炎症 (血清および脳脊髄液) が脳血管反応性の強力なエフェクターであることを示唆しています.2,16,21,26 ダール等。入院時の全身性炎症反応症候群と遅発性脳血管痙攣との相関関係を示しました.6 Provencio らは、aSAH の 3 日後に脳脊髄液 (CSF) の好中球含有量が高いことが、その後の血管痙攣の発症を予測することを示しました.21 無傷の血液脳関門 (BBB) がサイトカイン、ケモカイン、および細胞トラフィックの放出を禁止している一方で、動脈瘤の破裂により、血液および有毒な血液分解生成物が脳槽および血管外空間に急速に入ることができます.7,11 くも膜下血液は、細胞の境界、接着、およびダイアペデシスによって白血球の輪廻を活性化します.2 臨床研究において、Mack 博士のチーム (この助成金提案の指導者) は以前、血管痙攣のリスク期間中の細胞間接着分子 -1 (ICAM-1) の血清レベルの上昇が、機能的転帰不良と相関することを示しました.17 チームはさらに、血清可溶性 ICAM-1 上昇率の増加が、血管造影による血管痙攣の発症を予測することを発見しました。 このデータやその他のデータは、炎症が血管痙攣の病因に重要な役割を果たしていることを示唆していますが、炎症メディエーターが血管外空間に浸透することを可能にする BBB 調節不全の原因となるメカニズムは明らかではありません。 現在の提案は、マトリックス メタロプロテイナーゼ 9 (MMP9) と BBB 透過性の関係に焦点を当てています。 この研究では、承認された治療薬であるミノサイクリンの適応外使用を活用して、SAH-炎症-血管痙攣軸の近位段階を標的にしています。

マトリックスメタロプロテイナーゼは、ラミニン、コラゲナーゼ、およびプロテオグリカンとの相互作用による細胞外マトリックスのリモデリングに関与することが知られている膜結合プロテアーゼです.10 以前の研究では、MMP が中枢神経系の炎症状態と BBB の分解に寄与することが確立されています.24 CNS 機能障害および SAH/血管痙攣に関連する MMP 研究の大部分は、MMP9.19 に焦点を当てています。 ラット SAH モデルでは、Sebha 等。は、脳血管の基底層におけるアップレギュレートされた MMP-9 とコラーゲン IV 分解の共局在を示しました.23 臨床研究では、MMP9 の血清レベルの上昇がその後の遅延性脳血管痙攣を予測し、重要なメディエーターとしての BBB 透過性を示唆していることが実証されています.27,28 BBB 透過性は、臨床的に関連するモデル システムで測定可能です。 私たちのグループは、aSAH の設定で血液脳関門の完全性を非侵襲的に調べるために、MR 透過性 (DCE-MR) イメージングを利用しています。 データは、透過性の増加がその後の遅発性脳虚血 (DCI) を確実に予測できることを示唆しています [付録 B].22

テトラサイクリン系抗生物質で強力な MMP9 阻害剤であるミノサイクリンは、当初、虚血性脳卒中の設定における神経保護剤として研究されていました.9,20,27,30 Vellimana らによる最近の調査。 MMP9の欠失が脳血管痙攣を軽減し、マウスのSAHモデルで神経行動障害が少なくなることを示しました.27 研究者らは、マウスとウサギの実験モデルの両方で、ミノサイクリンが SAH 誘発性血管痙攣の割合を減少させることを実証しました。 私たちのグループは、ICHの設定で高用量静脈内ミノサイクリン治療のパイロット臨床研究（n = 20人の患者、10人のプラセボ、10人のミノサイクリン）を実施しました.4ミノサイクリンは、1日目から5日目までのMMP9レベルの有意な減少と関連していました. ミノサイクリン注入に伴う深刻な有害事象や合併症はありませんでした。

臨床医は、aSAH 患者が脳血管痙攣に苦しむ可能性が最も高いことを、X 線撮影/臨床的発症前に特定することで利益を得ることができます。 これは、初期の病態生理学的相関に焦点を当てた予防および治療戦略を促進する可能性があります。 動脈瘤破裂時のクモ膜下血の程度を臨床的血管痙攣を発症する可能性に関連付けるフィッシャースケールなどの現在のベンチマークは、粗く不正確です。 BBBの機能不全が確実に神経炎症とその後の血管痙攣に先行する場合、DCE-MRIは高感度の放射線バイオマーカーおよびBBBを標的とする治療のための関連アッセイとして機能する可能性があります. ただし、ミノサイクリンがBBB透過性に及ぼす影響はまだわかっていません。 バイオマーカーとしての指標確立の問題は、今後の課題である。 この高度な MR イメージング技術を使用して、ミノサイクリンの能力と MMP9 阻害を評価し、aSAH 後の BBB 機能障害を軽減することを提案します。

この研究の主な結果は、BBB 透過性と血清 MMP9 レベルに対するミノサイクリンの効果を評価することです。 ミノサイクリン注入は、対照群と比較して血清 MMP9 レベルの増加が少ないという仮説を立てています。 さらに、ミノサイクリンの注入は、MRI透過性イメージングで透過性の低いBBBと相関すると仮定します。 二次的および三次的な結果には、aSAH 集団内の臨床的血管痙攣および安全性プロファイルに対するミノサイクリンの最終的な効果が含まれます。 ミノサイクリンを介した MMP9 阻害は透過性の低い BBB につながるため、Ktrans のシフトが緩和されるという仮説を立てています。 これは、臨床的な血管痙攣の発生率の低下、したがってミノサイクリン治療コホートにおける DCI の発生率の低下に臨床的につながります。 記載された投与量でのミノサイクリンの投与は、ミノサイクリン集団において安全かつ効果的であるという仮説を立てています.