동맥류 지주막하 출혈(MASH)에 대한 미노사이클린

aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH)에 따른 증후성 뇌혈관 경련의 발병률은 약 30%입니다.8 결과적인 허혈성 합병증은 뇌동맥류 환자의 전반적인 이환율과 사망률에 실질적으로 기여합니다.1,13 임상, 중개 및 실험실 SAH 연구는 혈관외 염증(혈청 및 뇌척수액)이 대뇌 혈관 반응성의 강력한 이펙터임을 시사합니다.2,16,21,26 Dharet al. 입원 시 전신 염증 반응 증후군과 지연된 대뇌 혈관 경련 사이의 상관관계를 입증했습니다.6 Provencio와 동료들은 aSAH 후 3일 동안 높은 뇌척수액(CSF) 호중구 함량이 후속 혈관 경련 발병을 예측할 수 있음을 보여주었습니다.21 온전한 혈액 뇌 장벽(BBB)이 사이토카인, 케모카인 및 세포 교통의 유출을 금지하는 반면, 동맥류 파열로 인해 혈액 및 독성 혈액 분해 생성물이 대뇌 수조 및 혈관외 공간으로 빠르게 들어갈 수 있습니다.7,11 지주막하 혈액은 세포 변연, 유착 및 투석으로 백혈구 이동을 활성화합니다.2 임상 연구에서 Dr. Mack 팀(이 보조금 제안의 멘토)은 이전에 혈관경련 위험 기간 동안 세포간 접착 분자 -1(ICAM-1)의 상승된 혈청 수준이 불량한 기능적 결과와 관련이 있음을 입증했습니다.17 연구팀은 혈청 용해성 ICAM-1 상승률 증가가 혈관 조영 혈관 경련의 발병을 예측한다는 사실을 추가로 발견했습니다. 이것과 다른 데이터는 염증이 혈관경련의 병인에 중요한 역할을 한다는 것을 시사하지만, 염증 매개체가 혈관외 공간에 침투할 수 있도록 하는 BBB 조절 장애의 원인이 되는 메커니즘은 명확하지 않습니다. 현재 제안은 MMP9(matrix metalloproteinase 9)와 BBB 투과성 사이의 관계에 초점을 맞추고 있습니다. 이 연구는 SAH-염증-혈관 경련 축에서 이 근위 단계를 표적으로 삼기 위해 승인된 치료제인 미노사이클린의 오프라벨 사용을 활용합니다.

매트릭스 메탈로프로테이나제는 라미닌, 콜라게나제 및 프로테오글리칸과의 상호작용을 통해 세포외 매트릭스의 리모델링에 관여하는 것으로 알려진 막 결합 프로테아제입니다.10 이전 연구에서는 MMP가 중추 신경계의 염증 상태 및 BBB 분해에 기여한다는 사실을 확립했습니다.24 CNS 기능 장애 및 SAH/혈관 경련과 관련된 대부분의 MMP 연구는 MMP9.19에 초점을 맞춥니다. 쥐 SAH 모델에서 Sebha et al. 상향조절된 MMP-9와 콜라겐 IV 분해가 대뇌 혈관의 기저층에서 공동 국소화됨을 입증했습니다.23 임상 연구에 따르면 MMP9의 상승된 혈청 수치는 이후의 지연된 대뇌 혈관 경련을 예측하며 BBB 투과성이 중요한 매개체임을 암시합니다.27,28 BBB 투과성은 임상적으로 관련된 모델 시스템에서 측정할 수 있습니다. 우리 그룹은 aSAH 설정에서 혈액 뇌 장벽의 무결성을 비침습적으로 검사하기 위해 MR 투과성(DCE-MR) 이미징을 활용했습니다. 데이터는 증가된 투과성이 이후의 지연성 뇌 허혈(DCI)을 확실하게 예측할 수 있음을 시사합니다[부록 B].22

테트라사이클린 항생제이자 강력한 MMP9 억제제인 ​​미노사이클린은 초기에 허혈성 뇌졸중 환경에서 신경 보호제로 연구되었습니다.9,20,27,30 Vellimana 등의 최근 조사. MMP9 삭제가 뇌혈관 경련을 약화시키고 쥐의 SAH 모델에서 신경행동학적 결손을 줄인다는 것을 입증했습니다.27 연구자들은 미노사이클린이 쥐와 토끼 실험 모델 모두에서 SAH로 유발된 혈관 경련의 비율을 감소시켰음을 입증했습니다. 우리 그룹은 ICH 환경에서 고용량 미노사이클린 정맥 주사 치료에 대한 파일럿 임상 연구(n=20명의 환자, 10명의 위약, 10명의 미노사이클린)를 수행했습니다. 미노사이클린 주입과 관련된 심각한 부작용이나 합병증은 없었습니다.

임상의는 방사선 촬영/임상 개시 전에 대뇌 혈관 경련에 의해 고통받을 가능성이 가장 높은 aSAH 환자를 식별함으로써 이익을 얻을 수 있습니다. 이는 초기 병태생리학적 상관관계에 초점을 맞춘 예방 및 치료 전략을 용이하게 할 수 있습니다. 동맥류 파열 시 지주막하 혈액의 범위를 임상적 혈관경련 발생 가능성과 관련시키는 Fisher 척도와 같은 현재의 벤치마크는 거칠고 부정확합니다. BBB 기능 장애가 신경염증 및 이후의 혈관경련에 확실히 선행한다면 DCE-MRI는 BBB를 표적으로 하는 치료법에 대한 민감한 방사선 바이오마커 및 관련 분석의 역할을 할 수 있습니다. 그러나 미노사이클린이 BBB 투과성에 미치는 영향은 아직 알지 못합니다. 바이오마커로서 척도 설정 문제는 향후 작업의 목표가 될 것입니다. 우리는 aSAH 후 BBB 기능 장애를 완화하기 위해 Minocycline 및 MMP9 억제의 능력을 평가하기 위해 이 고급 MR 이미징 기술을 사용할 것을 제안합니다.

이 연구의 주요 결과는 BBB 투과성 및 혈청 MMP9 수준에 대한 미노사이클린의 효과를 평가하는 것입니다. 우리는 미노사이클린 주입이 대조군에 비해 혈청 MMP9 수준의 증가를 덜 일으킬 것이라는 가설을 세웁니다. 또한, 우리는 미노사이클린의 주입이 MRI 투과성 영상에서 덜 투과성인 BBB와 관련이 있을 것이라는 가설을 세웁니다. 2차 및 3차 결과에는 임상 혈관 경련에 대한 미노사이클린의 궁극적인 효과와 aSAH 집단 내 안전성 프로필이 포함됩니다. 우리는 미노사이클린을 통한 MMP9 억제가 덜 투과성인 BBB를 유도하여 Ktrans의 변화를 완화할 것이라는 가설을 세웁니다. 이는 임상적으로 임상적 혈관경련의 발생률을 낮추고 따라서 미노사이클린 치료 코호트에서 DCI로 해석됩니다. 언급된 용량으로 미노사이클린을 투여하는 것이 미노사이클린 집단에서 안전하고 효과적일 것이라는 가설을 세웁니다.