Миноциклин при аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии (MASH)

Частота симптоматического церебрального вазоспазма после аневризматического субарахноидального кровоизлияния (аСАК) составляет примерно 30%.8 Возникающие в результате ишемические осложнения вносят существенный вклад в общую заболеваемость и смертность пациентов с аневризмой головного мозга.1,13 Клинические, трансляционные и лабораторные исследования САК позволяют предположить, что внесосудистое воспаление (сыворотка и спинномозговая жидкость) является мощным эффектором реактивности церебральных сосудов.2,16,21,26 Дхар и др. продемонстрировали корреляцию между синдромом системной воспалительной реакции при поступлении и отсроченным церебральным вазоспазмом. Провенсио и его коллеги показали, что высокое содержание нейтрофилов в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) через три дня после аСАК является предиктором последующего начала вазоспазма.21 В то время как интактный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) препятствует выходу цитокинов, хемокинов и клеточному трафику, разрыв аневризмы позволяет крови и токсическим продуктам распада крови быстро проникать в церебральные цистерны и внесосудистое пространство.7,11 Субарахноидальная кровь активирует трансмиграцию лейкоцитов за счет клеточной маргинации, адгезии и диапедеза.2 В клиническом исследовании команда доктора Мака (наставник по этой заявке на грант) ранее продемонстрировала, что повышенный уровень молекулы межклеточной адгезии -1 (ICAM-1) в сыворотке крови в период риска вазоспазма коррелирует с плохим функциональным исходом.17 Группа также обнаружила, что повышенная скорость повышения растворимого ICAM-1 в сыворотке предсказывала начало ангиографического вазоспазма. Хотя эти и другие данные свидетельствуют о том, что воспаление играет критическую роль в патогенезе вазоспазма, механизмы, ответственные за нарушение регуляции ГЭБ, которое позволяет медиаторам воспаления проникать во внесосудистое пространство, неясны. Текущее предложение сосредоточено на взаимосвязи между матриксной металлопротеиназой 9 (MMP9) и проницаемостью ГЭБ. В исследовании используется одобренное терапевтическое средство, миноциклин, не по прямому назначению, чтобы воздействовать на этот проксимальный этап оси SAH-воспаление-вазоспазм.

Матриксные металлопротеиназы представляют собой мембраносвязанные протеазы, которые, как известно, участвуют в ремоделировании внеклеточного матрикса посредством взаимодействия с ламининами, коллагеназами и протеогликанами.10 Предыдущие исследования установили, что ММР способствуют воспалительным состояниям и разрушению ГЭБ в центральной нервной системе.24 Большинство исследований MMP, связанных с дисфункцией ЦНС и SAH/вазоспазмом, были сосредоточены на MMP9.19 В модели SAH у крыс Sebha et al. продемонстрировали совместную локализацию активированной деградации MMP-9 и коллагена IV в базальной мембране мозговых кровеносных сосудов. 23 Клинические исследования показали, что повышенные уровни MMP9 в сыворотке предсказывают последующий отсроченный церебральный вазоспазм, что указывает на проницаемость ГЭБ как на критический медиатор. 27,28 Проницаемость ГЭБ можно измерить в клинически значимой модельной системе. Наша группа использовала МРТ-визуализацию (DCE-MR) для неинвазивного исследования целостности гематоэнцефалического барьера в условиях аСАК. Данные свидетельствуют о том, что повышенная проницаемость может надежно предсказать последующую отсроченную церебральную ишемию (DCI) [Приложение B].22

Миноциклин, тетрациклиновый антибиотик и мощный ингибитор MMP9, первоначально изучался как нейропротекторное средство при ишемическом инсульте.9,20,27,30 Недавнее исследование Vellimana et al. продемонстрировали, что делеция MMP9 ослабляла церебральный вазоспазм и приводила к меньшему нейроповеденческому дефициту в мышиной модели SAH.27 Исследователи продемонстрировали, что миноциклин снижает частоту вазоспазма, вызванного SAH, как в экспериментальных моделях на мышах, так и на кроликах. Наша группа провела пилотное клиническое исследование (n = 20 пациентов, 10 плацебо, 10 миноциклина) внутривенного введения высоких доз миноциклина в условиях внутричерепного кровоизлияния.4 Миноциклин был связан со значительным снижением уровня MMP9 между 1 и 5 днями. Инфузии миноциклина не сопровождались серьезными побочными эффектами или осложнениями.

Клиницистам было бы полезно выявить пациентов с аСАК, наиболее вероятно страдающих церебральным вазоспазмом до его рентгенологического/клинического проявления. Это может облегчить стратегии профилактики и лечения, ориентированные на ранние патофизиологические корреляты. Текущие контрольные показатели, такие как шкала Фишера, которые связывают объем субарахноидальной крови во время разрыва аневризмы с вероятностью развития клинического вазоспазма, являются грубыми и неточными. Если дисфункция ГЭБ достоверно предшествует нейровоспалению и последующему вазоспазму, то ДКЭ-МРТ может служить чувствительным радиографическим биомаркером и соответствующим анализом для терапии, нацеленной на ГЭБ. Однако мы еще не знаем о влиянии миноциклина на проницаемость ГЭБ. Вопрос об установлении меры в качестве биомаркера является целью будущей работы. Мы предлагаем использовать этот передовой метод МРТ для оценки способности миноциклина и ингибирования ММР9 смягчать дисфункцию ГЭБ после аСАК.

Основным результатом этого исследования является оценка влияния миноциклина на проницаемость ГЭБ и уровни ММР9 в сыворотке. Мы предполагаем, что инфузия миноциклина приведет к меньшему увеличению уровня MMP9 в сыворотке по сравнению с контрольной группой. Кроме того, мы предполагаем, что инфузия миноциклина будет коррелировать с менее проницаемым ГЭБ на МРТ-изображении проницаемости. Вторичные и третичные результаты включают конечный эффект миноциклина на клинический вазоспазм и профиль безопасности в популяции пациентов с АСАК. Мы предполагаем, что ингибирование MMP9 с помощью миноциклина приведет к менее проницаемому ГЭБ, что смягчит сдвиги в Ktrans. Клинически это выражается в более низкой частоте клинического вазоспазма и, следовательно, DCI в когорте лечения миноциклином. Мы предполагаем, что введение миноциклина в указанной дозировке будет безопасным и эффективным в популяции миноциклина.