Minocyklin for aneurysmal subaraknoidalblødning (MASH)

Forekomsten av symptomatisk cerebral vasospasme etter aneurysmal subaraknoidalblødning (aSAH) er omtrent 30 %8. De resulterende iskemiske komplikasjonene bidrar vesentlig til den totale sykelighet og dødelighet hos pasienter med hjerneaneurisme.1,13 Kliniske, translasjons- og laboratorie-SAH-studier tyder på at ekstravaskulær betennelse (serum og cerebrospinalvæske) er en potent effektor av cerebral karreaktivitet.2,16,21,26 Dhar et al. viste en sammenheng mellom systemisk inflammatorisk respons-syndrom ved innleggelse og forsinket cerebral vasospasme.6 Provencio og kolleger har vist at høyt nøytrofilinnhold i cerebrospinalvæske (CSF) tre dager etter aSAH er prediktiv for påfølgende vasospasme.21 Mens den intakte blodhjernebarrieren (BBB) ​​forbyr utgang av cytokiner, kjemokiner og cellulær trafikk, lar aneurismeruptur blod og giftige blodnedbrytningsprodukter raskt komme inn i cerebrale sisterne og det ekstravaskulære rommet.7,11 Subaraknoidalblod aktiverer leukocytttransmigrasjon ved cellulær marginering, adhesjon og diapedese.2 I en klinisk studie har Dr. Macks team (mentor for dette bevilgningsforslaget) tidligere vist at forhøyede serumnivåer av intercellulært adhesjonsmolekyl -1 (ICAM-1) i løpet av vasospasme-risikoperioden korrelerte med dårlig funksjonelt resultat.17 Teamet fant videre at økte forekomster av serumløselige ICAM-1-økninger spådde utbruddet av angiografisk vasospasme. Mens disse og andre data tyder på at betennelse spiller en kritisk rolle i patogenesen av vasospasme, er mekanismene som er ansvarlige for BBB-dysregulering som lar inflammatoriske mediatorer gjennomtrenge det ekstravaskulære rommet ikke klare. Det nåværende forslaget fokuserer på forholdet mellom matriksmetalloproteinase 9 (MMP9) og BBB-permeabilitet. Studien utnytter off-label bruk av et godkjent terapeutisk middel, Minocycline, for å målrette mot dette proksimale trinnet i SAH-inflammasjon-vasospasme-aksen.

Matrisemetalloproteinaser er membranbundne proteaser som er kjent for å være involvert i remodellering av den ekstracellulære matrisen gjennom interaksjoner med lamininer, kollagenaser og proteoglykaner.10 Tidligere studier har fastslått at MMP bidrar til betennelsestilstander og BBB-nedbrytning i sentralnervesystemet.24 Flertallet av MMP-studier relatert til CNS-dysfunksjon og SAH/vasospasme har fokusert på MMP9.19 I en rotte SAH-modell, Sebha et al. demonstrert kolokalisering av oppregulert MMP-9 og kollagen IV nedbrytning i basal lamina av cerebrale blodkar.23 Kliniske studier har vist at forhøyede serumnivåer av MMP9 forutsier påfølgende forsinket cerebral vasospasme, noe som impliserer BBB permeabilitet som en kritisk mediator.27,28 BBB-permeabilitet er målbar i et klinisk relevant modellsystem. Vår gruppe har brukt MR-permeabilitet (DCE-MR)-avbildning for å ikke-invasivt undersøke integriteten til blod-hjerne-barrieren i innstillingen av aSAH. Data tyder på at økt permeabilitet pålitelig kan forutsi påfølgende forsinket cerebral iskemi (DCI) [vedlegg B].22

Minocycline, et tetracyklin-antibiotikum og potent MMP9-hemmer, ble opprinnelig studert som et nevro-beskyttende middel i forbindelse med iskemisk hjerneslag.9,20,27,30 En fersk undersøkelse av Vellimana et al. demonstrerte at MMP9-delesjon svekket cerebral vasospasme og resulterte i mindre nevroatferdssvikt i en murin SAH-modell.27 Etterforskerne viste at Minocycline reduserte frekvensen av SAH-indusert vasospasme i både muse- og kanineksperimentelle modeller. Vår gruppe gjennomførte en klinisk pilotstudie (n=20 pasienter, 10 placebo, 10 Minocycline) med høydose intravenøs Minocycline-behandling med ICH.4 Minocycline var assosiert med en signifikant reduksjon i MMP9-nivåer mellom dag 1 og 5. Ingen alvorlige bivirkninger eller komplikasjoner var assosiert med Minocycline-infusjonene.

Klinikere vil ha nytte av identifikasjon av aSAH-pasienter som mest sannsynlig vil bli plaget av cerebral vasospasme før den radiografiske/kliniske debuten. Dette kan lette forebyggende og behandlingsstrategier fokusert på tidlige patofysiologiske korrelater. Gjeldende målestokker som Fisher-skalaen, som relaterer omfanget av subaraknoidalt blod på tidspunktet for aneurismebrudd til sannsynligheten for å utvikle klinisk vasospasme, er grove og upresise. Hvis BBB-dysfunksjon på en pålitelig måte går foran nevroinflammasjon og påfølgende vasospasme, kan DCE-MRI tjene som en sensitiv radiografisk biomarkør og en relevant analyse for terapier rettet mot BBB. Imidlertid vet vi ennå ikke effekten av minocyklin på BBB-permeabilitet. Spørsmålet om etablering av tiltaket som biomarkør skal være et mål for et fremtidig arbeid. Vi foreslår å bruke denne avanserte MR-avbildningsteknikken for å vurdere evnen til Minocycline og MMP9-hemming, for å dempe BBB-dysfunksjon etter aSAH.

Det primære resultatet av denne studien er å vurdere effekten av minocyklin på BBB-permeabilitet og serum MMP9-nivåer. Vi antar at minocyklininfusjon vil føre til en mindre økning i serum MMP9-nivåer sammenlignet med kontrollgruppen. Videre antar vi at infusjon av minocyklin vil korrelere med en mindre permeabel BBB på MR-permeabilitetsavbildningen. Sekundære og tertiære utfall inkluderer den endelige effekten av minocyklin på klinisk vasospasme og sikkerhetsprofil i aSAH-populasjonen. Vi antar at MMP9-hemmingen via minocyklin vil føre til en mindre permeabel BBB, og derfor reduserer endringer i Ktrans. Dette oversetter klinisk til en lavere forekomst av klinisk vasospasme, og dermed DCI i minocyklinbehandlingskohorten. Vi antar at administrering av minocyklin i den nevnte dosen vil være både sikker og effektiv i minocyklinpopulasjonen.