Minocycline pour l'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (MASH)

L'incidence de vasospasme cérébral symptomatique à la suite d'une hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (ASAH) est d'environ 30 %.8 Les complications ischémiques qui en résultent contribuent considérablement à la morbidité et à la mortalité globales des patients atteints d'anévrisme cérébral.1,13 Des études cliniques, translationnelles et de laboratoire sur l'HSA suggèrent que l'inflammation extravasculaire (sérum et liquide céphalo-rachidien) est un puissant effecteur de la réactivité des vaisseaux cérébraux.2,16,21,26 Dar et al. ont démontré une corrélation entre le syndrome de réponse inflammatoire systémique à l'admission et le vasospasme cérébral retardé.6 Provencio et ses collègues ont montré qu'une teneur élevée en neutrophiles dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) trois jours après l'ASAH est prédictive de l'apparition ultérieure d'un vasospasme.21 Alors que la barrière hémato-encéphalique (BHE) intacte interdit la sortie des cytokines, des chimiokines et du trafic cellulaire, la rupture d'anévrisme permet au sang et aux produits toxiques de dégradation du sang de pénétrer rapidement dans les citernes cérébrales et l'espace extravasculaire.7,11 Le sang sous-arachnoïdien active la transmigration leucocytaire par margination cellulaire, adhésion et diapédèse.2 Dans une étude clinique, l'équipe du Dr Mack (mentor sur cette proposition de subvention) a précédemment démontré que des taux sériques élevés de molécule d'adhésion intercellulaire -1 (ICAM-1) pendant la période de risque de vasospasme étaient corrélés à un mauvais résultat fonctionnel.17 L'équipe a en outre découvert que des taux accrus d'élévations d'ICAM-1 soluble dans le sérum prédisaient l'apparition d'un vasospasme angiographique. Bien que ces données et d'autres suggèrent que l'inflammation joue un rôle essentiel dans la pathogenèse du vasospasme, les mécanismes responsables de la dérégulation de la BHE qui permettent aux médiateurs inflammatoires de pénétrer dans l'espace extravasculaire ne sont pas clairs. La proposition actuelle se concentre sur la relation entre la métalloprotéinase matricielle 9 (MMP9) et la perméabilité à la BHE. L'étude s'appuie sur l'utilisation hors indication d'un agent thérapeutique approuvé, la minocycline, pour cibler cette étape proximale de l'axe SAH-inflammation-vasospasme.

Les métalloprotéinases matricielles sont des protéases liées à la membrane connues pour être impliquées dans le remodelage de la matrice extracellulaire par le biais d'interactions avec les laminines, les collagénases et les protéoglycanes.10 Des études antérieures ont établi que les MMP contribuent aux conditions inflammatoires et à la dégradation de la BHE dans le système nerveux central.24 La majorité des études sur le MMP liées au dysfonctionnement du SNC et à l'HSA/vasospasme se sont concentrées sur le MMP9.19 Dans un modèle SAH chez le rat, Sebha et al. a démontré la colocalisation de la MMP-9 régulée à la hausse et de la dégradation du collagène IV dans la lame basale des vaisseaux sanguins cérébraux.23 Des études cliniques ont démontré que des taux sériques élevés de MMP9 prédisent un vasospasme cérébral retardé ultérieur, impliquant la perméabilité à la BBB comme médiateur critique.27,28 La perméabilité à la BBB est mesurable dans un système modèle cliniquement pertinent. Notre groupe a utilisé l'imagerie par perméabilité MR (DCE-MR) pour examiner de manière non invasive l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique dans le cadre de l'aSAH. Les données suggèrent qu'une perméabilité accrue peut prédire de manière fiable une ischémie cérébrale retardée (ICD) subséquente [annexe B]22.

La minocycline, un antibiotique tétracycline et un puissant inhibiteur de MMP9, a été initialement étudiée comme agent neuroprotecteur dans le cadre d'un AVC ischémique.9,20,27,30 Une enquête récente de Vellimana et al. ont démontré que la suppression de MMP9 atténuait le vasospasme cérébral et entraînait moins de déficits neurocomportementaux dans un modèle murin d'HSA.27 Les chercheurs ont démontré que la minocycline diminuait les taux de vasospasme induit par l'HSA dans les modèles expérimentaux murins et lapins. Notre groupe a mené une étude clinique pilote (n = 20 patients, 10 placebo, 10 minocycline) sur un traitement intraveineux à haute dose de minocycline dans le cadre de l'ICH.4 La minocycline était associée à une diminution significative des niveaux de MMP9 entre les jours 1 et 5. Aucun événement indésirable ou complication grave n'a été associé aux perfusions de minocycline.

Les cliniciens bénéficieraient de l'identification des patients atteints d'HSAa les plus susceptibles d'être atteints de vasospasme cérébral avant son apparition radiographique/clinique. Cela pourrait faciliter les stratégies de prévention et de traitement axées sur les corrélats physiopathologiques précoces. Les repères actuels tels que l'échelle de Fisher, qui relient l'étendue du sang sous-arachnoïdien au moment de la rupture de l'anévrisme à la probabilité de développer un vasospasme clinique, sont grossiers et imprécis. Si le dysfonctionnement de la BHE précède de manière fiable la neuroinflammation et le vasospasme ultérieur, alors le DCE-MRI pourrait servir de biomarqueur radiographique sensible et d'essai pertinent pour les thérapies ciblant la BHE. Cependant, nous ne connaissons pas encore les effets de la minocycline sur la perméabilité à la BHE. La question de l'établissement de la mesure en tant que biomarqueur sera l'objet d'un travail futur. Nous proposons d'utiliser cette technique d'imagerie RM avancée pour évaluer la capacité de l'inhibition de la minocycline et de la MMP9 à atténuer le dysfonctionnement de la BHE après l'aSAH.

Le principal résultat de cette étude est d'évaluer l'effet de la minocycline sur la perméabilité à la BHE et les taux sériques de MMP9. Nous émettons l'hypothèse que la perfusion de minocycline entraînera une augmentation moindre des taux sériques de MMP9 par rapport au groupe témoin. En outre, nous émettons l'hypothèse que la perfusion de minocycline sera corrélée à une BHE moins perméable sur l'imagerie de perméabilité IRM. Les critères de jugement secondaires et tertiaires incluent l'effet ultime de la minocycline sur le vasospasme clinique et le profil d'innocuité au sein de la population aSAH. Nous émettons l'hypothèse que l'inhibition de MMP9 via la minocycline conduira à une BBB moins perméable, atténuant ainsi les changements de Ktrans. Cela se traduit cliniquement par une incidence plus faible de vasospasme clinique, et donc d'ICD dans la cohorte de traitement à la minocycline. Nous émettons l'hypothèse que l'administration de minocycline à la posologie mentionnée sera à la fois sûre et efficace dans la population de minocycline.