Minociclina para hemorragia subaracnóidea aneurismática (MASH)

A incidência de vasoespasmo cerebral sintomático após hemorragia subaracnóidea aneurismática (SAHa) é de aproximadamente 30%.8 As complicações isquêmicas resultantes contribuem substancialmente para a morbidade e mortalidade geral de pacientes com aneurisma cerebral.1,13 Estudos clínicos, translacionais e laboratoriais de HSA sugerem que a inflamação extravascular (soro e líquido cefalorraquidiano) é um potente efetor da reatividade dos vasos cerebrais.2,16,21,26 Dhar et ai. demonstrou uma correlação entre a síndrome da resposta inflamatória sistêmica na admissão e vasoespasmo cerebral tardio.6 Provencio e colegas demonstraram que o alto teor de neutrófilos no líquido cefalorraquidiano (LCR) três dias após uma SAH é preditivo do início subsequente do vasoespasmo.21 Enquanto a barreira hematoencefálica (BHE) intacta proíbe a saída de citocinas, quimiocinas e tráfego celular, a ruptura aneurismática permite que o sangue e os produtos tóxicos da degradação do sangue entrem rapidamente nas cisternas cerebrais e no espaço extravascular.7,11 O sangue subaracnóideo ativa a transmigração de leucócitos por marginação celular, adesão e diapedese.2 Em um estudo clínico, a equipe do Dr. Mack (mentor nesta proposta de concessão) demonstrou anteriormente que níveis séricos elevados de molécula de adesão intercelular -1 (ICAM-1) durante o período de risco de vasoespasmo correlacionavam-se com resultados funcionais ruins.17 A equipe descobriu ainda que taxas aumentadas de elevações de ICAM-1 solúvel no soro previam o início do vasoespasmo angiográfico. Embora este e outros dados sugiram que a inflamação desempenha um papel crítico na patogênese do vasoespasmo, os mecanismos responsáveis ​​pela desregulação da BHE que permite que os mediadores inflamatórios permeiem o espaço extravascular não são claros. A presente proposta enfoca a relação entre a metaloproteinase 9 da matriz (MMP9) e a permeabilidade da BBB. O estudo potencializa o uso off-label de um agente terapêutico aprovado, Minociclina, para direcionar esta etapa proximal no eixo SAH-inflamação-vasospasmo.

As metaloproteinases de matriz são proteases ligadas à membrana conhecidas por estarem envolvidas na remodelação da matriz extracelular por meio de interações com lamininas, colagenases e proteoglicanos.10 Estudos anteriores estabeleceram que as MMPs contribuem para condições inflamatórias e quebra da BHE no sistema nervoso central.24 A maioria dos estudos de MMP relacionados à disfunção do SNC e HAS/vasoespasmo enfocou as MMP9.19 Em um modelo de HSA em ratos, Sebha et al. demonstraram co-localização de MMP-9 regulada positivamente e degradação de colágeno IV na lâmina basal dos vasos sanguíneos cerebrais.23 Estudos clínicos demonstraram que níveis séricos elevados de MMP9 predizem subsequente vasoespasmo cerebral tardio, implicando a permeabilidade da BHE como um mediador crítico.27,28 A permeabilidade BBB é mensurável em um sistema modelo clinicamente relevante. Nosso grupo utilizou a imagem de permeabilidade à RM (DCE-MR) para examinar de forma não invasiva a integridade da barreira hematoencefálica no cenário de aSAH. Os dados sugerem que o aumento da permeabilidade pode prever com segurança a isquemia cerebral tardia (DCI) subsequente [Apêndice B].22

A minociclina, um antibiótico de tetraciclina e potente inibidor de MMP9, foi inicialmente estudada como um agente neuroprotetor no cenário de acidente vascular cerebral isquêmico.9,20,27,30 Uma investigação recente de Vellimana et al. demonstraram que a deleção de MMP9 atenuou o vasoespasmo cerebral e resultou em menos déficits neurocomportamentais em um modelo murino de SAH.27 Os investigadores demonstraram que a Minociclina diminuiu as taxas de vasoespasmo induzido por SAH em modelos experimentais de murinos e coelhos. Nosso grupo conduziu um estudo clínico piloto (n = 20 pacientes, 10 placebo, 10 minociclina) de tratamento com alta dose de minociclina intravenosa no contexto de ICH.4 A minociclina foi associada a uma diminuição significativa nos níveis de MMP9 entre os dias 1 e 5. Nenhum evento adverso grave ou complicações foram associadas às infusões de minociclina.

Os médicos se beneficiariam da identificação de pacientes com SAH com maior probabilidade de sofrer de vasoespasmo cerebral antes de seu início clínico/radiográfico. Isso poderia facilitar estratégias preventivas e de tratamento focadas em correlatos fisiopatológicos precoces. As referências atuais, como a escala de Fisher, que relaciona a extensão do sangue subaracnóideo no momento da ruptura do aneurisma com a probabilidade de desenvolver vasoespasmo clínico, são grosseiras e imprecisas. Se a disfunção da BBB preceder de forma confiável a neuroinflamação e o subsequente vasoespasmo, então o DCE-MRI pode servir como um biomarcador radiográfico sensível e um ensaio relevante para terapias direcionadas à BBB. No entanto, ainda não conhecemos os efeitos da minociclina na permeabilidade da BHE. A questão do estabelecimento da medida como um biomarcador será objeto de um trabalho futuro. Propomos usar esta técnica avançada de imagem de RM para avaliar a capacidade da Minociclina e da inibição de MMP9 para mitigar a disfunção da BHE após uma SAH.

O resultado primário deste estudo é avaliar o efeito da minociclina na permeabilidade da BBB e nos níveis séricos de MMP9. Nossa hipótese é que a infusão de minociclina levará a um menor aumento nos níveis séricos de MMP9 em comparação com o grupo controle. Além disso, levantamos a hipótese de que a infusão de minociclina se correlacionará com uma BBB menos permeável na imagem de permeabilidade de ressonância magnética. Os resultados secundários e terciários incluem o efeito final da minociclina no vasoespasmo clínico e o perfil de segurança na população com SAH. Nossa hipótese é que a inibição de MMP9 via minociclina levará a uma BBB menos permeável, atenuando, portanto, mudanças em Ktrans. Isso se traduz clinicamente em uma menor incidência de vasoespasmo clínico e, portanto, DCI na coorte de tratamento com minociclina. Nossa hipótese é que a administração de minociclina na dosagem mencionada será segura e eficaz na população de minociclina.