Minocyclin bei aneurysmaler Subarachnoidalblutung (MASH)

Die Inzidenz symptomatischer zerebraler Vasospasmen nach aneurysmatischer Subarachnoidalblutung (aSAB) liegt bei etwa 30 %.8 Die daraus resultierenden ischämischen Komplikationen tragen wesentlich zur Gesamtmorbidität und Mortalität von Patienten mit Hirnaneurysma bei.1,13 Klinische, translationale und Labor-SAH-Studien deuten darauf hin, dass extravaskuläre Entzündungen (Serum und Cerebrospinalflüssigkeit) ein starker Effektor der Hirngefäßreaktivität sind.2,16,21,26 Dharet al. zeigten eine Korrelation zwischen dem systemischen Entzündungsreaktionssyndrom bei der Aufnahme und verzögertem zerebralem Vasospasmus.6 Provencio und Kollegen haben gezeigt, dass ein hoher Gehalt an neutrophilen Granulozyten in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) drei Tage nach einer aSAH prädiktiv für das spätere Auftreten von Vasospasmen ist.21 Während die intakte Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​den Austritt von Zytokinen, Chemokinen und Zellverkehr verhindert, ermöglicht eine aneurysmatische Ruptur, dass Blut und toxische Blutabbauprodukte schnell in die zerebralen Zisternen und den extravaskulären Raum gelangen.7,11 Subarachnoidalblut aktiviert die Leukozytentransmigration durch zelluläre Marginierung, Adhäsion und Diapedese.2 In einer klinischen Studie hat das Team von Dr. Mack (Mentor für diesen Förderantrag) zuvor gezeigt, dass erhöhte Serumspiegel des interzellulären Adhäsionsmoleküls -1 (ICAM-1) während der Vasospasmus-Risikoperiode mit einem schlechten funktionellen Ergebnis korrelierten.17 Das Team fand weiter heraus, dass erhöhte Raten von Serum-löslichem ICAM-1-Erhöhungen den Beginn eines angiographischen Vasospasmus vorhersagten. Während diese und andere Daten darauf hindeuten, dass Entzündungen eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese von Vasospasmus spielen, sind die Mechanismen, die für die BBB-Dysregulation verantwortlich sind, die es Entzündungsmediatoren ermöglicht, den extravaskulären Raum zu durchdringen, nicht klar. Der aktuelle Vorschlag konzentriert sich auf die Beziehung zwischen der Matrix-Metalloproteinase 9 (MMP9) und der BBB-Permeabilität. Die Studie nutzt den Off-Label-Einsatz eines zugelassenen Therapeutikums, Minocyclin, um auf diesen proximalen Schritt in der SAH-Achse Entzündung-Vasospasmus abzuzielen.

Matrix-Metalloproteinasen sind membrangebundene Proteasen, von denen bekannt ist, dass sie an der Umgestaltung der extrazellulären Matrix durch Wechselwirkungen mit Lamininen, Kollagenasen und Proteoglykanen beteiligt sind.10 Frühere Studien haben festgestellt, dass MMPs zu entzündlichen Zuständen und dem Zusammenbruch der BHS im zentralen Nervensystem beitragen.24 Die Mehrheit der MMP-Studien im Zusammenhang mit ZNS-Dysfunktion und SAH/Vasospasmus konzentrierte sich auf MMP9.19 In einem Ratten-SAH-Modell haben Sebha et al. zeigten eine Kolokalisation von hochreguliertem MMP-9 und Kollagen-IV-Abbau in der Basallamina von zerebralen Blutgefäßen.23 Klinische Studien haben gezeigt, dass erhöhte MMP9-Serumspiegel einen nachfolgenden verzögerten zerebralen Vasospasmus vorhersagen, was die BBB-Permeabilität als kritischen Mediator impliziert.27,28 Die BBB-Durchlässigkeit ist in einem klinisch relevanten Modellsystem messbar. Unsere Gruppe hat die MR-Permeabilitäts-Bildgebung (DCE-MR) verwendet, um die Integrität der Blut-Hirn-Schranke bei aSAH nicht-invasiv zu untersuchen. Die Daten deuten darauf hin, dass eine erhöhte Permeabilität eine nachfolgende verzögerte zerebrale Ischämie (DCI) zuverlässig vorhersagen kann [Anhang B].22

Minocyclin, ein Tetracyclin-Antibiotikum und potenter MMP9-Inhibitor, wurde ursprünglich als neuroprotektives Mittel bei ischämischem Schlaganfall untersucht.9,20,27,30 Eine aktuelle Untersuchung von Vellimana et al. zeigten, dass die MMP9-Deletion den zerebralen Vasospasmus abschwächte und zu weniger neurologischen Verhaltensdefiziten in einem murinen SAH-Modell führte.27 Die Forscher zeigten, dass Minocyclin die Raten von SAH-induzierten Vasospasmen sowohl in Versuchsmodellen mit Mäusen als auch mit Kaninchen verringerte. Unsere Gruppe führte eine klinische Pilotstudie (n = 20 Patienten, 10 Placebo, 10 Minocyclin) zur hochdosierten intravenösen Behandlung mit Minocyclin im Rahmen einer ICH durch.4 Minocyclin war mit einer signifikanten Abnahme der MMP9-Spiegel zwischen Tag 1 und 5 verbunden. Mit den Minocyclin-Infusionen wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder Komplikationen in Verbindung gebracht.

Kliniker würden von der Identifizierung von aSAH-Patienten profitieren, die höchstwahrscheinlich von zerebralem Vasospasmus betroffen sind, bevor dieser röntgenologisch/klinisch auftritt. Dies könnte Präventions- und Behandlungsstrategien erleichtern, die sich auf frühe pathophysiologische Korrelate konzentrieren. Aktuelle Benchmarks wie die Fisher-Skala, die das Ausmaß des Subarachnoidalbluts zum Zeitpunkt des Aneurysmarupturs mit der Wahrscheinlichkeit der Entwicklung eines klinischen Vasospasmus in Beziehung setzen, sind grob und ungenau. Wenn eine BBB-Dysfunktion zuverlässig einer Neuroinflammation und einem nachfolgenden Vasospasmus vorausgeht, könnte DCE-MRI als sensitiver radiographischer Biomarker und ein relevanter Assay für Therapien dienen, die auf die BBB abzielen. Wir kennen jedoch noch nicht die Auswirkungen von Minocyclin auf die BHS-Permeabilität. Die Frage der Etablierung des Maßes als Biomarker soll Ziel zukünftiger Arbeiten sein. Wir schlagen vor, diese fortschrittliche MR-Bildgebungstechnik zu verwenden, um die Fähigkeit von Minocyclin und der MMP9-Hemmung zu beurteilen, die BBB-Dysfunktion nach aSAH zu mildern.

Das primäre Ergebnis dieser Studie ist die Bewertung der Wirkung von Minocyclin auf die BHS-Permeabilität und die Serum-MMP9-Spiegel. Wir nehmen an, dass die Minocyclin-Infusion im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einem geringeren Anstieg der Serum-MMP9-Spiegel führt. Darüber hinaus nehmen wir an, dass die Infusion von Minocyclin mit einer weniger durchlässigen BHS in der MRI-Permeabilitätsbildgebung korrelieren wird. Zu den sekundären und tertiären Ergebnissen gehören die endgültige Wirkung von Minocyclin auf den klinischen Vasospasmus und das Sicherheitsprofil innerhalb der aSAH-Population. Wir nehmen an, dass die MMP9-Hemmung durch Minocyclin zu einer weniger durchlässigen BHS führt, wodurch Verschiebungen in Ktrans gemildert werden. Dies führt klinisch zu einer geringeren Inzidenz von klinischem Vasospasmus und damit DCI in der Minocyclin-Behandlungskohorte. Wir gehen davon aus, dass die Verabreichung von Minocyclin in der genannten Dosierung sowohl sicher als auch wirksam in der Minocyclin-Population ist.