Minocycline voor aneurysmale subarachnoïdale bloeding (MASH)

De incidentie van symptomatisch cerebraal vasospasme na een aneurysmale subarachnoïdale bloeding (aSAH) is ongeveer 30%.8 De resulterende ischemische complicaties dragen substantieel bij aan de algehele morbiditeit en mortaliteit van patiënten met een hersenaneurysma.1,13 Klinische, translationele en laboratorium SAB-onderzoeken suggereren dat extravasculaire ontsteking (serum en cerebrospinale vloeistof) een krachtige effector is van reactiviteit van de cerebrale vaten.2,16,21,26 Dhar et al. toonde een correlatie aan tussen het systemische inflammatoire responssyndroom bij opname en vertraagd cerebraal vasospasme.6 Provencio en collega's hebben aangetoond dat een hoog gehalte aan neutrofielen in de cerebrospinale vloeistof (CSF) drie dagen na aSAH voorspellend is voor het daaropvolgende begin van vasospasme.21 Terwijl de intacte bloed-hersenbarrière (BBB) ​​de uitgang van cytokines, chemokines en cellulair verkeer verhindert, zorgt aneurysmale ruptuur ervoor dat bloed en toxische bloedafbraakproducten snel de cerebrale reservoirs en de extravasculaire ruimte binnendringen.7,11 Subarachnoïdaal bloed activeert leukocytentransmigratie door cellulaire marginatie, adhesie en diapedese.2 In een klinisch onderzoek toonde het team van Dr. Mack (mentor bij dit subsidievoorstel) eerder aan dat verhoogde serumspiegels van intercellulair adhesiemolecuul -1 (ICAM-1) tijdens de vasospasme-risicoperiode correleerden met een slecht functioneel resultaat.17 Het team ontdekte verder dat verhoogde percentages van in serum oplosbare ICAM-1-verhogingen het begin van angiografisch vasospasme voorspelden. Hoewel deze en andere gegevens suggereren dat ontsteking een cruciale rol speelt in de pathogenese van vasospasme, zijn de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de ontregeling van de BBB waardoor ontstekingsmediatoren de extravasculaire ruimte kunnen binnendringen, niet duidelijk. Het huidige voorstel richt zich op de relatie tussen matrix metalloproteïnase 9 (MMP9) en BBB-permeabiliteit. De studie maakt gebruik van off-label gebruik van een goedgekeurd therapeutisch middel, Minocycline, om deze proximale stap in de SAH-ontsteking-vasospasme-as aan te pakken.

Matrixmetalloproteïnasen zijn membraangebonden proteasen waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij het hermodelleren van de extracellulaire matrix door interacties met laminines, collagenasen en proteoglycanen.10 Eerdere studies hebben aangetoond dat MMP's bijdragen aan ontstekingsaandoeningen en afbraak van de BHB in het centrale zenuwstelsel.24 De meeste MMP-onderzoeken met betrekking tot CZS-disfunctie en SAH/vasospasme waren gericht op MMP9.19 In een SAH-model van ratten, Sebha et al. demonstreerde colokalisatie van opgereguleerde MMP-9 en afbraak van collageen IV in de basale lamina van cerebrale bloedvaten.23 Klinische studies hebben aangetoond dat verhoogde serumspiegels van MMP9 daaropvolgende vertraagde cerebrale vasospasme voorspellen, wat de doorlaatbaarheid van de BBB als een kritische mediator impliceert.27,28 BBB-permeabiliteit is meetbaar in een klinisch relevant modelsysteem. Onze groep heeft MR-permeabiliteitsbeeldvorming (DCE-MR) gebruikt om niet-invasief de integriteit van de bloed-hersenbarrière te onderzoeken in de setting van aSAH. Gegevens suggereren dat verhoogde permeabiliteit op betrouwbare wijze latere vertraagde cerebrale ischemie (DCI) kan voorspellen [Appendix B].22

Minocycline, een tetracycline-antibioticum en krachtige MMP9-remmer, werd aanvankelijk bestudeerd als neurobeschermend middel bij ischemische beroerte.9,20,27,30 Een recent onderzoek door Vellimana et al. toonde aan dat MMP9-deletie cerebrale vasospasme verzwakte en resulteerde in minder neurologische gedragsstoornissen in een murine SAH-model.27 De onderzoekers toonden aan dat Minocycline de snelheid van SAH-geïnduceerd vasospasme verlaagde in experimentele modellen van muizen en konijnen. Onze groep voerde een klinische pilotstudie uit (n=20 patiënten, 10 placebo, 10 Minocycline) van hooggedoseerde intraveneuze Minocycline-behandeling in de setting van ICH.4 Minocycline werd geassocieerd met een significante afname van de MMP9-spiegels tussen dag 1 en 5. Er waren geen ernstige bijwerkingen of complicaties geassocieerd met de Minocycline-infusies.

Clinici zouden baat hebben bij identificatie van aSAH-patiënten die het meest waarschijnlijk last hebben van cerebrale vasospasme voorafgaand aan het radiografische/klinische begin. Dit zou preventieve en behandelingsstrategieën kunnen vergemakkelijken die gericht zijn op vroege pathofysiologische correlaten. Huidige maatstaven zoals de Fisher-schaal, die de mate van subarachnoïdaal bloed op het moment van aneurysmaruptuur relateren aan de waarschijnlijkheid van het ontwikkelen van klinisch vasospasme, zijn grof en onnauwkeurig. Als BBB-disfunctie op betrouwbare wijze voorafgaat aan neuro-inflammatie en daaropvolgend vasospasme, dan zou DCE-MRI kunnen dienen als een gevoelige radiografische biomarker en een relevante test voor therapieën gericht op de BBB. We kennen echter nog niet de effecten van minocycline op de doorlaatbaarheid van de BBB. De kwestie van de vaststelling van de maatstaf als biomarker moet een doel zijn van toekomstig werk. We stellen voor om deze geavanceerde MR-beeldvormingstechniek te gebruiken om het vermogen van Minocycline en MMP9-remming te beoordelen om BBB-disfunctie na aSAH te verminderen.

Het primaire resultaat van deze studie is het beoordelen van het effect van minocycline op de BBB-permeabiliteit en serum-MMP9-spiegels. We veronderstellen dat minocycline-infusie zal leiden tot een mindere toename van serum-MMP9-spiegels in vergelijking met de controlegroep. Verder veronderstellen we dat infusie van minocycline zal correleren met een minder permeabele BBB op de MRI-permeabiliteitsbeeldvorming. Secundaire en tertiaire uitkomsten omvatten het uiteindelijke effect van minocycline op klinisch vasospasme en veiligheidsprofiel binnen de aSAH-populatie. We veronderstellen dat de MMP9-remming via minocycline zal leiden tot een minder doorlaatbare BBB, waardoor verschuivingen in Ktrans worden verzacht. Dit vertaalt zich klinisch in een lagere incidentie van klinisch vasospasme, en dus DCI, in het behandelcohort met minocycline. Onze hypothese is dat de toediening van minocycline in de vermelde dosering zowel veilig als effectief zal zijn in de minocyclinepopulatie.