Minosykliini aneurysmaaliseen subaraknoidaaliseen verenvuotoon (MASH)

Aneurysmaalisen subarachnoidaalisen verenvuodon (aSAH) jälkeisen oireisen aivovasospasmin ilmaantuvuus on noin 30 %. Tuloksena olevat iskeemiset komplikaatiot vaikuttavat merkittävästi aivoaneurysmapotilaiden yleiseen sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen.1,13 Kliiniset, translaatio- ja laboratorio-SAH-tutkimukset viittaavat siihen, että ekstravaskulaarinen tulehdus (seerumi ja selkäydinneste) on voimakas aivosuonien reaktiivisuuden vaikuttaja.2,16,21,26 Dhar et ai. osoitti korrelaation systeemisen tulehdusvasteen oireyhtymän ja viivästyneen aivovasospasmin välillä. Provencio ja kollegat ovat osoittaneet, että korkea aivo-selkäydinnesteen (CSF) neutrofiilien pitoisuus kolme päivää aSAH:n jälkeen ennustaa myöhemmän vasospasmin puhkeamisen.21 Vaikka ehjä veri-aivoeste (BBB) ​​estää sytokiinien, kemokiinien ja soluliikenteen ulospääsyn, aneurysmaalinen repeämä mahdollistaa veren ja myrkyllisten veren hajoamistuotteiden nopean pääsyn aivosäiliöihin ja ekstravaskulaariseen tilaan.7,11 Subaraknoidiveri aktivoi leukosyyttien kulkeutumisen solujen marginaation, adheesion ja diapedeesin kautta.2 Kliinisessä tutkimuksessa tohtori Mackin työryhmä (tässä apurahaehdotuksessa mentori) osoitti aiemmin, että solujen välisen adheesiomolekyylin -1 (ICAM-1) kohonneet seerumitasot vasospasmin riskijakson aikana korreloivat huonon toiminnallisen tuloksen kanssa.17 Tiimi havaitsi lisäksi, että lisääntyneet seerumiliukoisen ICAM-1:n nousut ennustivat angiografisen vasospasmin alkamista. Vaikka tämä ja muut tiedot viittaavat siihen, että tulehduksella on kriittinen rooli vasospasmin patogeneesissä, mekanismeja, jotka ovat vastuussa BBB-säätelyhäiriöstä, joka sallii tulehdusvälittäjien tunkeutua ekstravaskulaariseen tilaan, ei ole selvää. Tämä ehdotus keskittyy matriisin metalloproteinaasin 9 (MMP9) ja BBB:n läpäisevyyden väliseen suhteeseen. Tutkimuksessa hyödynnetään hyväksytyn terapeuttisen aineen, minosykliinin, poikkeavaa käyttöä tämän proksimaalisen vaiheen kohdistamiseksi SAH-tulehdus-vasospasmi-akselilla.

Matriksin metalloproteinaasit ovat kalvoon sitoutuneita proteaaseja, joiden tiedetään osallistuvan ekstrasellulaarisen matriisin uudelleenmuodostukseen vuorovaikutusten kautta laminiinien, kollagenaasien ja proteoglykaanien kanssa. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että MMP:t vaikuttavat tulehdustiloihin ja BBB:n hajoamiseen keskushermostossa. Suurin osa keskushermoston toimintahäiriöihin ja SAH/vasospasmiin liittyvistä MMP-tutkimuksista on keskittynyt MMP9.19:ään. Rotan SAH-mallissa Sebha et ai. osoitti lisääntyneen MMP-9:n ja kollageeni IV:n hajoamisen kolokalisoitumista aivoverisuonten tyvikalvossa.23 Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että MMP9:n kohonneet seerumipitoisuudet ennustavat myöhempää viivästynyttä aivojen vasospasmia, mikä merkitsee BBB:n läpäisevyyttä kriittisenä välittäjänä.27,28 BBB-läpäisevyys on mitattavissa kliinisesti merkityksellisessä mallijärjestelmässä. Ryhmämme on käyttänyt MR-läpäisevyys (DCE-MR) -kuvausta tutkiakseen ei-invasiivisesti veri-aivoesteen eheyttä aSAH-tilanteessa. Tiedot viittaavat siihen, että lisääntynyt permeabiliteetti voi luotettavasti ennustaa myöhemmän viivästyneen aivoiskemian (DCI) [Liite B].22

Minosykliini, tetrasykliiniantibiootti ja voimakas MMP9-estäjä, tutkittiin alun perin hermostoa suojaavana aineena iskeemisen aivohalvauksen taustalla.9,20,27,30 Vellimana et al. osoitti, että MMP9-deleetio heikensi aivojen vasospasmia ja johti vähemmän hermokäyttäytymishäiriöihin hiiren SAH-mallissa.27 Tutkijat osoittivat, että minosykliini vähensi SAH-indusoitujen vasospasmien määrää sekä hiiren että kanin kokeellisissa malleissa. Ryhmämme suoritti kliinisen pilottitutkimuksen (n = 20 potilasta, 10 lumelääkettä, 10 minosykliiniä) suuren annoksen suonensisäisellä minosykliinihoidolla ICH:n yhteydessä. Minosykliini liittyi merkittävään MMP9-tasojen laskuun päivien 1 ja 5 välillä. Minosykliini-infuusioihin ei liittynyt vakavia haittavaikutuksia tai komplikaatioita.

Lääkärit hyötyisivät sellaisten aSAH-potilaiden tunnistamisesta, joita todennäköisimmin vaivaa aivovasospasmi ennen sen radiografista/kliinistä alkamista. Tämä voisi helpottaa ennaltaehkäiseviä ja hoitostrategioita, jotka keskittyvät varhaisiin patofysiologisiin korrelaatioihin. Nykyiset vertailuarvot, kuten Fisher-asteikko, jotka yhdistävät subarachnoidaalisen veren laajuuden aneurysman repeämän aikana kliinisen vasospasmin kehittymisen todennäköisyyteen, ovat karkeita ja epätarkkoja. Jos BBB:n toimintahäiriö edeltää luotettavasti hermotulehdusta ja sitä seuraavaa vasospasmia, DCE-MRI voisi toimia herkänä radiografisena biomarkkerina ja relevanttina analyysinä BBB:hen kohdistetuissa hoidoissa. Emme kuitenkaan vielä tiedä minosykliinin vaikutuksia BBB:n läpäisevyyteen. Kysymys toimenpiteen perustamisesta biomarkkeriksi tulee olemaan tulevaisuuden työn tavoitteena. Ehdotamme tämän edistyneen MR-kuvaustekniikan käyttöä minosykliinin ja MMP9:n estämisen kykyä lieventää BBB-häiriöitä aSAH:n jälkeen.

Tämän tutkimuksen ensisijainen tulos on arvioida minosykliinin vaikutusta BBB:n läpäisevyyteen ja seerumin MMP9-tasoihin. Oletamme, että minosykliini-infuusio johtaa pienempään seerumin MMP9-tasojen nousuun verrattuna kontrolliryhmään. Lisäksi oletamme, että minosykliinin infuusio korreloi vähemmän läpäisevään BBB:hen MRI-läpäisevyyskuvauksessa. Toissijaisia ​​ja tertiäärisiä tuloksia ovat minosykliinin lopullinen vaikutus kliiniseen vasospasmiin ja turvallisuusprofiiliin aSAH-populaatiossa. Oletamme, että MMP9:n esto minosykliinin kautta johtaa vähemmän läpäisevään BBB:hen, mikä lieventää Ktransin siirtymiä. Tämä merkitsee kliinisesti kliinisen vasospasmin ja siten DCI:n pienempää ilmaantuvuutta minosykliinihoitoryhmässä. Oletamme, että minosykliinin antaminen mainitulla annoksella on sekä turvallista että tehokasta minosykliinipopulaatiossa.