Minocyklin pro aneuryzmatické subarachnoidální krvácení (MASH)

Incidence symptomatického cerebrálního vazospasmu po aneuryzmatickém subarachnoidálním krvácení (aSAH) je přibližně 30 %.8 Výsledné ischemické komplikace významně přispívají k celkové morbiditě a mortalitě pacientů s aneuryzmatem mozku.1,13 Klinické, translační a laboratorní studie SAH naznačují, že extravaskulární zánět (sérum a mozkomíšní mok) je silným efektorem reaktivity mozkových cév.2,16,21,26 Dhar a kol. prokázali korelaci mezi syndromem systémové zánětlivé odpovědi při přijetí a opožděným cerebrálním vazospasmem.6 Provencio a kolegové prokázali, že vysoký obsah neutrofilů v mozkomíšním moku (CSF) tři dny po aSAH je prediktivní pro nástup následného vazospasmu.21 Zatímco neporušená hematoencefalická bariéra (BBB) ​​zakazuje únik cytokinů, chemokinů a buněčný přenos, aneuryzmatická ruptura umožňuje krvi a toxickým produktům rozpadu krve rychle vstoupit do mozkových cisteren a extravaskulárního prostoru.7,11 Subarachnoidální krev aktivuje transmigraci leukocytů buněčnou marginací, adhezí a diapedézou.2 V klinické studii tým Dr. Macka (mentor tohoto grantového návrhu) dříve prokázal, že zvýšené sérové ​​hladiny intercelulární adhezní molekuly -1 (ICAM-1) během rizikového období vazospasmů korelovaly se špatným funkčním výsledkem.17 Tým dále zjistil, že zvýšená míra zvýšení rozpustného ICAM-1 v séru předpovídala nástup angiografického vazospazmu. Zatímco tyto a další údaje naznačují, že zánět hraje kritickou roli v patogenezi vazospasmu, mechanismy odpovědné za dysregulaci BBB, které umožňují zánětlivým mediátorům pronikat do extravaskulárního prostoru, nejsou jasné. Současný návrh se zaměřuje na vztah mezi matricovou metaloproteinázou 9 (MMP9) a permeabilitou BBB. Studie využívá off-label použití schváleného terapeutického činidla, minocyklinu, k zacílení tohoto proximálního kroku v ose SAH-zánět-vazospasmus.

Matrixové metaloproteinázy jsou membránově vázané proteázy, o kterých je známo, že se podílejí na remodelaci extracelulární matrix prostřednictvím interakcí s lamininy, kolagenázami a proteoglykany.10 Předchozí studie prokázaly, že MMP přispívají k zánětlivým stavům a odbourávání BBB v centrálním nervovém systému.24 Většina studií MMP souvisejících s dysfunkcí CNS a SAH/vazospasmem se zaměřila na MMP9.19 V krysím modelu SAH Sebha et al. prokázaly kolokalizaci upregulované degradace MMP-9 a kolagenu IV v bazální lamině mozkových krevních cév.23 Klinické studie prokázaly, že zvýšené hladiny MMP9 v séru predikují následný opožděný cerebrální vazospasmus, což implikuje permeabilitu BBB jako kritický mediátor.27,28 Permeabilita BBB je měřitelná v klinicky relevantním modelovém systému. Naše skupina využila zobrazování MR permeability (DCE-MR) k neinvazivnímu vyšetření integrity hematoencefalické bariéry při nastavení aSAH. Data naznačují, že zvýšená permeabilita může spolehlivě předpovědět následnou opožděnou cerebrální ischemii (DCI) [Příloha B].22

Minocyklin, tetracyklinové antibiotikum a silný inhibitor MMP9, byl původně studován jako neuroprotektivní činidlo při ischemické mrtvici.9,20,27,30 Nedávný výzkum Vellimana et al. prokázali, že delece MMP9 zmírnila cerebrální vazospasmus a vedla k menším neurobehaviorálním deficitům v myším modelu SAH.27 Výzkumníci prokázali, že minocyklin snížil míru vazospasmu vyvolaného SAH v experimentálních modelech myší i králíků. Naše skupina provedla pilotní klinickou studii (n=20 pacientů, 10 placebo, 10 minocyklin) vysoké dávky intravenózní léčby minocyklinem v podmínkách ICH.4 Minocyklin byl spojen s významným poklesem hladin MMP9 mezi 1. a 5. dnem. S infuzemi minocyklinu nebyly spojeny žádné závažné nežádoucí účinky nebo komplikace.

Kliničtí lékaři by měli prospěch z identifikace pacientů s aSAH, kteří budou s největší pravděpodobností postiženi cerebrálním vazospasmem před jeho rentgenografickým/klinickým nástupem. To by mohlo usnadnit preventivní a léčebné strategie zaměřené na časné patofyziologické koreláty. Současná měřítka, jako je Fisherova škála, která spojují rozsah subarachnoidální krve v době ruptury aneuryzmatu s pravděpodobností rozvoje klinického vazospasmu, jsou hrubá a nepřesná. Pokud dysfunkce BBB spolehlivě předchází neurozánět a následný vazospasmus, pak by DCE-MRI mohla sloužit jako citlivý radiografický biomarker a relevantní test pro terapie zaměřené na BBB. Dosud však neznáme účinky minocyklinu na propustnost BBB. Otázka zavedení opatření jako biomarkeru má být cílem budoucí práce. Navrhujeme použít tuto pokročilou zobrazovací techniku ​​MR k posouzení schopnosti minocyklinu a inhibice MMP9 zmírnit dysfunkci BBB po aSAH.

Primárním výsledkem této studie je posouzení účinku minocyklinu na permeabilitu BBB a hladiny MMP9 v séru. Předpokládáme, že infuze minocyklinu povede k menšímu zvýšení sérových hladin MMP9 ve srovnání s kontrolní skupinou. Dále předpokládáme, že infuze minocyklinu bude korelovat s méně permeabilní BBB na zobrazení permeability MRI. Sekundární a terciární výsledky zahrnují konečný účinek minocyklinu na klinický vazospasmus a bezpečnostní profil v populaci s aSAH. Předpokládáme, že inhibice MMP9 prostřednictvím minocyklinu povede k méně permeabilní BBB, čímž zmírní posuny v Ktrans. To se klinicky promítá do nižší incidence klinického vazospasmu, a tedy DCI v kohortě léčené minocykliny. Předpokládáme, že podávání minocyklinu ve zmíněné dávce bude v populaci minocyklinů bezpečné a účinné.