Minociclina para la hemorragia subaracnoidea por aneurisma (MASH)

La incidencia de vasoespasmo cerebral sintomático después de una hemorragia subaracnoidea aneurismática (aSAH) es de aproximadamente 30%8. Las complicaciones isquémicas resultantes contribuyen sustancialmente a la morbilidad y mortalidad general de los pacientes con aneurisma cerebral.1,13 Los estudios clínicos, traslacionales y de laboratorio de SAH sugieren que la inflamación extravascular (suero y líquido cefalorraquídeo) es un potente efector de la reactividad de los vasos cerebrales.2,16,21,26 Dar et al. demostraron una correlación entre el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica al ingreso y el vasoespasmo cerebral tardío6. Provencio et al. demostraron que un alto contenido de neutrófilos en el líquido cefalorraquídeo (LCR) tres días después de una HSA predice la aparición posterior de vasoespasmo.21 Mientras que la barrera hematoencefálica (BBB, por sus siglas en inglés) intacta impide la salida de citocinas, quimiocinas y tráfico celular, la ruptura del aneurisma permite que la sangre y los productos tóxicos de la descomposición de la sangre ingresen rápidamente a las cisternas cerebrales y al espacio extravascular.7,11 La sangre subaracnoidea activa la transmigración de leucocitos por marginación celular, adhesión y diapédesis.2 En un estudio clínico, el equipo del Dr. Mack (mentor en esta propuesta de subvención) demostró previamente que los niveles séricos elevados de la molécula de adhesión intercelular -1 (ICAM-1) durante el período de riesgo de vasoespasmo se correlacionaron con un resultado funcional deficiente.17 El equipo descubrió además que el aumento de las tasas de elevaciones de ICAM-1 soluble en suero predijo la aparición de vasoespasmo angiográfico. Si bien este y otros datos sugieren que la inflamación juega un papel fundamental en la patogenia del vasoespasmo, los mecanismos responsables de la desregulación de la BBB que permite que los mediadores inflamatorios penetren en el espacio extravascular no están claros. La propuesta actual se centra en la relación entre la matriz metaloproteinasa 9 (MMP9) y la permeabilidad BBB. El estudio aprovecha el uso no indicado en la etiqueta de un agente terapéutico aprobado, la minociclina, para abordar este paso proximal en el eje SAH-inflamación-vasoespasmo.

Las metaloproteinasas de la matriz son proteasas unidas a la membrana que se sabe que están involucradas en la remodelación de la matriz extracelular a través de interacciones con lamininas, colagenasas y proteoglicanos.10 Estudios previos han establecido que las MMP contribuyen a las condiciones inflamatorias y al colapso de la BBB en el sistema nervioso central.24 La mayoría de los estudios de MMP relacionados con disfunción del SNC y HSA/vasoespasmo se han centrado en MMP9.19 En un modelo de SAH en rata, Sebha et al. demostraron la colocalización de MMP-9 regulada al alza y la degradación del colágeno IV en la lámina basal de los vasos sanguíneos cerebrales.23 Los estudios clínicos han demostrado que los niveles séricos elevados de MMP9 predicen el posterior vasoespasmo cerebral tardío, lo que implica que la permeabilidad de la BBB es un mediador crítico.27,28 La permeabilidad de BBB se puede medir en un sistema modelo clínicamente relevante. Nuestro grupo ha utilizado imágenes de permeabilidad por RM (DCE-MR) para examinar de forma no invasiva la integridad de la barrera hematoencefálica en el contexto de aSAH. Los datos sugieren que el aumento de la permeabilidad puede predecir de forma fiable la isquemia cerebral retardada (DCI) subsiguiente [Apéndice B].22

La minociclina, un antibiótico de tetraciclina y un potente inhibidor de MMP9, se estudió inicialmente como agente neuroprotector en el contexto del accidente cerebrovascular isquémico.9,20,27,30 Una investigación reciente de Vellimana et al. demostraron que la deleción de MMP9 atenuó el vasoespasmo cerebral y resultó en menos déficits neuroconductuales en un modelo murino de SAH.27 Los investigadores demostraron que la minociclina disminuyó las tasas de vasoespasmo inducido por SAH en modelos experimentales murinos y de conejo. Nuestro grupo realizó un estudio clínico piloto (n=20 pacientes, 10 con placebo, 10 con Minociclina) de tratamiento con dosis altas de Minociclina intravenosa en el contexto de HIC.4 La Minociclina se asoció con una disminución significativa en los niveles de MMP9 entre los días 1 y 5. No se asociaron eventos adversos graves ni complicaciones con las infusiones de minociclina.

Los médicos se beneficiarían de la identificación de los pacientes con HSA con mayor probabilidad de padecer vasoespasmo cerebral antes de su inicio radiográfico/clínico. Esto podría facilitar estrategias preventivas y de tratamiento centradas en correlatos fisiopatológicos tempranos. Los puntos de referencia actuales, como la escala de Fisher, que relacionan la cantidad de sangre subaracnoidea en el momento de la ruptura del aneurisma con la probabilidad de desarrollar vasoespasmo clínico, son toscos e imprecisos. Si la disfunción de la BBB precede de manera confiable a la neuroinflamación y al vasoespasmo subsiguiente, entonces la DCE-MRI podría servir como un biomarcador radiográfico sensible y un ensayo relevante para las terapias dirigidas a la BBB. Sin embargo, aún no conocemos los efectos de la minociclina sobre la permeabilidad de la BHE. El tema del establecimiento de la medida como biomarcador será objetivo de un trabajo futuro. Proponemos utilizar esta técnica avanzada de imágenes por RM para evaluar la capacidad de la minociclina y la inhibición de MMP9 para mitigar la disfunción de la BBB después de aSAH.

El resultado principal de este estudio es evaluar el efecto de la minociclina sobre la permeabilidad de la BBB y los niveles séricos de MMP9. Presumimos que la infusión de minociclina conducirá a un aumento menor en los niveles séricos de MMP9 en comparación con el grupo de control. Además, planteamos la hipótesis de que la infusión de minociclina se correlacionará con una BBB menos permeable en las imágenes de permeabilidad de la resonancia magnética. Los resultados secundarios y terciarios incluyen el efecto final de la minociclina sobre el vasoespasmo clínico y el perfil de seguridad dentro de la población de aSAH. Presumimos que la inhibición de MMP9 a través de la minociclina conducirá a una BBB menos permeable, lo que mitigará los cambios en Ktrans. Esto se traduce clínicamente en una menor incidencia de vasoespasmo clínico y, por lo tanto, DCI en la cohorte de tratamiento con minociclina. Presumimos que la administración de minociclina en la dosis mencionada será segura y efectiva en la población de minociclina.