Minociclina per emorragia subaracnoidea aneurismatica (MASH)

L'incidenza di vasospasmo cerebrale sintomatico in seguito a emorragia subaracnoidea aneurismatica (ASAH) è di circa il 30%.8 Le risultanti complicanze ischemiche contribuiscono in modo sostanziale alla morbilità e alla mortalità complessive dei pazienti con aneurisma cerebrale.1,13 Studi clinici, traslazionali e di laboratorio SAH suggeriscono che l'infiammazione extravascolare (siero e liquido cerebrospinale) è un potente effettore della reattività dei vasi cerebrali.2,16,21,26 Dar et al. dimostrato una correlazione tra la sindrome da risposta infiammatoria sistemica al momento del ricovero e vasospasmo cerebrale ritardato.6 Provencio e colleghi hanno dimostrato che un elevato contenuto di neutrofili nel liquido cerebrospinale (CSF) tre giorni dopo l'aSAH è predittivo della successiva insorgenza di vasospasmo.21 Mentre la barriera ematoencefalica (BBB) ​​intatta impedisce l'uscita di citochine, chemochine e traffico cellulare, la rottura dell'aneurisma consente al sangue e ai prodotti tossici della degradazione ematica di entrare rapidamente nelle cisterne cerebrali e nello spazio extravascolare.7,11 Il sangue subaracnoideo attiva la trasmigrazione dei leucociti mediante emarginazione cellulare, adesione e diapedesi.2 In uno studio clinico, il team del Dr. Mack (mentore in questa proposta di sovvenzione) ha precedentemente dimostrato che livelli sierici elevati di molecola di adesione intercellulare -1 (ICAM-1) durante il periodo di rischio di vasospasmo erano correlati a scarsi risultati funzionali.17 Il team ha inoltre scoperto che l'aumento dei tassi di aumento dell'ICAM-1 solubile nel siero ha predetto l'insorgenza di vasospasmo angiografico. Mentre questo e altri dati suggeriscono che l'infiammazione gioca un ruolo critico nella patogenesi del vasospasmo, i meccanismi responsabili della disregolazione della BBB che consente ai mediatori dell'infiammazione di permeare lo spazio extravascolare non sono chiari. L'attuale proposta si concentra sulla relazione tra la metalloproteinasi 9 della matrice (MMP9) e la permeabilità BBB. Lo studio sfrutta l'uso off-label di un agente terapeutico approvato, la minociclina, per mirare a questo passaggio prossimale nell'asse SAH-infiammazione-vasospasmo.

Le metalloproteinasi della matrice sono proteasi legate alla membrana note per essere coinvolte nel rimodellamento della matrice extracellulare attraverso interazioni con laminine, collagenasi e proteoglicani.10 Precedenti studi hanno stabilito che le MMP contribuiscono alle condizioni infiammatorie e alla rottura del BBB nel sistema nervoso centrale.24 La maggior parte degli studi sulla MMP relativi alla disfunzione del SNC e all'ESA/vasospasmo si sono concentrati sulla MMP9.19 In un modello SAH di ratto, Sebha et al. ha dimostrato la colocalizzazione di MMP-9 sovraregolato e la degradazione del collagene IV nella lamina basale dei vasi sanguigni cerebrali.23 Studi clinici hanno dimostrato che livelli sierici elevati di MMP9 predicono il successivo vasospasmo cerebrale ritardato, implicando la permeabilità BBB come mediatore critico.27,28 La permeabilità BBB è misurabile in un sistema modello clinicamente rilevante. Il nostro gruppo ha utilizzato l'imaging di permeabilità MR (DCE-MR) per esaminare in modo non invasivo l'integrità della barriera ematoencefalica nel contesto di aSAH. I dati suggeriscono che una maggiore permeabilità può prevedere in modo affidabile la successiva ischemia cerebrale ritardata (DCI) [Appendice B].22

La minociclina, un antibiotico tetraciclico e potente inibitore della MMP9, è stata inizialmente studiata come agente neuroprotettivo nel contesto dell'ictus ischemico.9,20,27,30 Una recente indagine di Vellimana et al. ha dimostrato che la delezione di MMP9 ha attenuato il vasospasmo cerebrale e ha portato a meno deficit neurocomportamentali in un modello SAH murino.27 I ricercatori hanno dimostrato che la minociclina ha ridotto i tassi di vasospasmo indotto da SAH nei modelli sperimentali sia murini che di coniglio. Il nostro gruppo ha condotto uno studio clinico pilota (n = 20 pazienti, 10 placebo, 10 minociclina) del trattamento con minociclina per via endovenosa ad alte dosi nel contesto di ICH.4 La minociclina è stata associata a una significativa diminuzione dei livelli di MMP9 tra i giorni 1 e 5. Nessun evento avverso o complicazione grave è stato associato alle infusioni di minociclina.

I medici trarrebbero beneficio dall'identificazione dei pazienti con aSAH che hanno maggiori probabilità di essere affetti da vasospasmo cerebrale prima della sua insorgenza radiografica/clinica. Ciò potrebbe facilitare le strategie preventive e terapeutiche incentrate sui primi correlati fisiopatologici. Gli attuali parametri di riferimento come la scala di Fisher, che mette in relazione l'estensione del sangue subaracnoideo al momento della rottura dell'aneurisma con la probabilità di sviluppare vasospasmo clinico, sono grossolani e imprecisi. Se la disfunzione della BBB precede in modo affidabile la neuroinfiammazione e il successivo vasospasmo, allora la DCE-MRI potrebbe fungere da biomarcatore radiografico sensibile e un saggio rilevante per le terapie mirate alla BBB. Tuttavia, non conosciamo ancora gli effetti della minociclina sulla permeabilità BBB. La questione della definizione della misura come biomarcatore deve essere un obiettivo di un lavoro futuro. Proponiamo di utilizzare questa tecnica avanzata di imaging RM per valutare la capacità della minociclina e dell'inibizione di MMP9, di mitigare la disfunzione della BBB dopo l'ASAH.

L'esito primario di questo studio è valutare l'effetto della minociclina sulla permeabilità BBB e sui livelli sierici di MMP9. Ipotizziamo che l'infusione di minociclina porterà ad un minore aumento dei livelli sierici di MMP9 rispetto al gruppo di controllo. Inoltre, ipotizziamo che l'infusione di minociclina sarà correlata a un BBB meno permeabile sull'imaging di permeabilità MRI. Gli esiti secondari e terziari includono l'effetto finale della minociclina sul vasospasmo clinico e sul profilo di sicurezza all'interno della popolazione aSAH. Ipotizziamo che l'inibizione di MMP9 tramite minociclina porterà a un BBB meno permeabile, mitigando quindi i cambiamenti in Ktrans. Ciò si traduce clinicamente in una minore incidenza di vasospasmo clinico e quindi di DCI nella coorte di trattamento con minociclina. Ipotizziamo che la somministrazione di minociclina al dosaggio menzionato sarà sia sicura che efficace nella popolazione di minociclina.