Minocyklina do tętniaka krwotoku podpajęczynówkowego (MASH)

Częstość występowania objawowego skurczu naczyń mózgowych po tętniakowatym krwotoku podpajęczynówkowym (aSAH) wynosi około 30%.8 Wynikające z tego powikłania niedokrwienne znacząco przyczyniają się do ogólnej chorobowości i śmiertelności pacjentów z tętniakiem mózgu.1,13 Kliniczne, translacyjne i laboratoryjne badania SAH sugerują, że zapalenie pozanaczyniowe (surowica i płyn mózgowo-rdzeniowy) jest silnym efektorem reaktywności naczyń mózgowych.2,16,21,26 Dhar i in. wykazali korelację między zespołem ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej przy przyjęciu a opóźnionym skurczem naczyń mózgowych.6 Provencio i wsp. wykazali, że wysoka zawartość neutrofili w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) trzy dni po SAH jest wskaźnikiem późniejszego wystąpienia skurczu naczyń.21 Podczas gdy nienaruszona bariera krew-mózg (BBB) ​​uniemożliwia wydostawanie się cytokin, chemokin i ruchu komórkowego, pęknięcie tętniaka umożliwia krwi i toksycznym produktom rozpadu krwi szybkie przedostanie się do zbiorników mózgowych i przestrzeni pozanaczyniowej.7,11 Krew podpajęczynówkowa aktywuje transmigrację leukocytów poprzez margines komórkowy, adhezję i diapedezę.2 W badaniu klinicznym zespół dr Macka (mentor w tej propozycji grantu) wcześniej wykazał, że podwyższone poziomy w surowicy międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej -1 (ICAM-1) w okresie ryzyka skurczu naczyń korelowały ze złymi wynikami czynnościowymi.17 Zespół odkrył ponadto, że zwiększone wskaźniki rozpuszczalnego w surowicy stężenia ICAM-1 przewidywały początek angiograficznego skurczu naczyń. Chociaż te i inne dane sugerują, że stan zapalny odgrywa kluczową rolę w patogenezie skurczu naczyń, mechanizmy odpowiedzialne za dysregulację BBB, która umożliwia przenikanie mediatorów stanu zapalnego do przestrzeni pozanaczyniowej, nie są jasne. Obecna propozycja koncentruje się na związku między metaloproteinazą macierzy 9 (MMP9) a przepuszczalnością BBB. Badanie wykorzystuje pozarejestracyjne stosowanie zatwierdzonego środka terapeutycznego, minocykliny, w celu ukierunkowania na ten proksymalny etap na osi SAH-zapalenie-skurcz naczyń.

Metaloproteinazy macierzy są związanymi z błoną proteazami, o których wiadomo, że biorą udział w przebudowie macierzy pozakomórkowej poprzez interakcje z lamininami, kolagenazami i proteoglikanami.10 Wcześniejsze badania wykazały, że MMP przyczyniają się do stanów zapalnych i rozpadu BBB w ośrodkowym układzie nerwowym.24 Większość badań MMP dotyczących dysfunkcji OUN i SAH/skurczu naczyń skupiała się na MMP9.19 W szczurzym modelu SAH Sebha i in. wykazali kolokalizację zwiększonej degradacji MMP-9 i kolagenu IV w blaszce podstawnej mózgowych naczyń krwionośnych.23 Badania kliniczne wykazały, że podwyższone poziomy MMP9 w surowicy przewidują późniejszy opóźniony skurcz naczyń mózgowych, implikując przepuszczalność BBB jako krytyczny mediator.27,28 Przepuszczalność BBB jest mierzalna w klinicznie istotnym systemie modelowym. Nasza grupa wykorzystała obrazowanie przepuszczalności MR (DCE-MR) do nieinwazyjnego zbadania integralności bariery krew-mózg w warunkach aSAH. Dane sugerują, że zwiększona przepuszczalność może wiarygodnie przewidywać późniejsze opóźnione niedokrwienie mózgu (DCI) [Załącznik B].22

Minocyklina, antybiotyk tetracyklinowy i silny inhibitor MMP9, była początkowo badana jako środek neuroochronny w przypadku udaru niedokrwiennego.9,20,27,30 Niedawne badanie przeprowadzone przez Vellimana i in. wykazali, że delecja MMP9 osłabiła skurcz naczyń mózgowych i skutkowała mniejszymi deficytami neurobehawioralnymi w mysim modelu SAH.27 Badacze wykazali, że minocyklina zmniejsza częstość występowania skurczu naczyń wywołanego przez SAH zarówno w modelach eksperymentalnych myszy, jak i królików. Nasza grupa przeprowadziła pilotażowe badanie kliniczne (n=20 pacjentów, 10 placebo, 10 osób przyjmujących minocyklinę) leczenia dużą dawką dożylnej minocykliny w przypadku ICH.4 Minocyklina wiązała się ze znacznym spadkiem poziomu MMP9 między 1. a 5. dniem. Żadne poważne zdarzenia niepożądane ani powikłania nie były związane z infuzjami minocykliny.

Klinicyści odnieśliby korzyści z identyfikacji pacjentów z SAH, u których istnieje największe prawdopodobieństwo wystąpienia skurczu naczyń mózgowych przed jego radiologicznym/klinicznym początkiem. Może to ułatwić strategie zapobiegania i leczenia skoncentrowane na wczesnych korelacjach patofizjologicznych. Obecne wzorce, takie jak skala Fishera, które wiążą zakres krwi podpajęczynówkowej w momencie pęknięcia tętniaka z prawdopodobieństwem wystąpienia klinicznego skurczu naczyń, są szorstkie i nieprecyzyjne. Jeśli dysfunkcja BBB niezawodnie poprzedza zapalenie nerwów i późniejszy skurcz naczyń, to DCE-MRI może służyć jako czuły radiograficzny biomarker i odpowiedni test dla terapii ukierunkowanych na BBB. Jednak nie znamy jeszcze wpływu minocykliny na przepuszczalność BBB. Kwestia ustalenia miernika jako biomarkera ma być celem przyszłych prac. Proponujemy zastosowanie tej zaawansowanej techniki obrazowania MR do oceny zdolności minocykliny i hamowania MMP9 do łagodzenia dysfunkcji BBB po aSAH.

Głównym wynikiem tego badania jest ocena wpływu minocykliny na przepuszczalność BBB i poziomy MMP9 w surowicy. Stawiamy hipotezę, że infuzja minocykliny doprowadzi do mniejszego wzrostu poziomu MMP9 w surowicy w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto stawiamy hipotezę, że wlew minocykliny będzie skorelowany z mniej przepuszczalnym BBB w obrazowaniu przepuszczalności MRI. Wyniki drugorzędowe i trzeciorzędowe obejmują ostateczny wpływ minocykliny na kliniczny skurcz naczyń i profil bezpieczeństwa w populacji z aSAH. Stawiamy hipotezę, że hamowanie MMP9 przez minocyklinę doprowadzi do mniej przepuszczalnego BBB, łagodząc w ten sposób zmiany w Ktrans. Przekłada się to klinicznie na mniejszą częstość występowania klinicznego skurczu naczyń, a tym samym DCI w kohorcie leczonej minocykliną. Stawiamy hipotezę, że podawanie minocykliny we wspomnianej dawce będzie zarówno bezpieczne, jak i skuteczne w populacji minocyklin.