COVID-19 のアマンタジン (ACT)

バックグラウンド

世界的に、コロナ ウイルス病 19 (COVID-19) により 220 万人以上が死亡しています。

ほとんどの感染例は軽度の呼吸器症状と発熱を示し、2 週間以内に自然に回復します。 しかし、症例の約 20% で、疾患は肺炎に進行し、最も深刻な症例では呼吸不全、多臓器不全、および死に至ります。 50 歳以上の個人、および併存症または肥満が知られている成人は、この疾患の重篤な経過のリスクが特に高くなります。

過去 1 年以内に、無作為化比較試験で治療が重度の COVID-19 に有益であることが証明されました。 しかし、軽度から重度の COVID-19 への進行を抑制することが証明された治療法はありません。 このような治療法は、特にワクチンへのアクセスが限られている地域では、長期的な罹患率と死亡率に大きな影響を与える可能性があります. そのような治療法を特定する最速の方法は、再利用された薬物である可能性があります。 再利用された薬物のその他の利点には、手頃な価格と既知の安全性プロファイルが含まれます。

アマンタジンは、インフルエンザ ウイルス A 感染症の治療およびパーキンソン病に関連するジスキネジーの治療のためにクリニックで長年採用されてきた潜在的な治療候補です。 さらに、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS CoV-2）感染の予防と治療のためのアマンタジンの転用の可能性が示唆されています。 SARS-CoV-2 のゲノムでは、プロテイン E とプロテイン 3a の 2 つのビロポリンが同定されており、致命的なコロナウイルス SARS-CoV-1 のビロポリンと強い類似性があります。 プロテイン E と 3a の両方の発現は、SARS-CoV-1 の複製と病原性を促進することが示されており、SARS CoV-1 プロテイン E 遺伝子の欠失はウイルスを弱毒化します。 アマンタジンは、プロテイン E に結合して阻害することが以前に示されています。SARS CoV-1 の E プロテイン イオン チャネル活性をノックダウンすると、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) の主要な決定因子である浮腫の蓄積が減少します。 さらに、インフラマソーム活性化インターロイキン-1b、腫瘍壊死因子（TNF）、およびインターロイキン-6のレベルは、Eタンパク質イオンチャネル活性を欠くウイルスに感染した動物の肺気道で減少しました。インフラマソームの活性化。 これらすべての重要なサイトカインは、肺損傷および ARDS 病状の進行を促進します。 このように、アマンタジンは、プロテイン E イオン チャネルの活性を阻害する可能性があるため、SARS-CoV-2 の深刻な進行を防ぐ可能性があります。 したがって、アマンタジンは SARS-CoV-2 感染者の病気の進行を改善できるという仮説を立てています。

目的 この研究の目的は、COVID-19 疾患の入院していない高リスクの成人患者におけるアマンタジンによる早期先制治療が疾患の進行を制限できるかどうかを調査することです。

設計 これは、アマンタジンとプラセボを 1:1 で比較する無作為二重盲検プラセボ対照研究です。 フォローアップは合計 90 日間で、最初の 14 日間は綿密なフォローアップが行われ、研究期間全体を通して重篤な有害事象 (SAE) が監視されます。

ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査でSARS-CoV-2陽性と診断された人は、検査を実施している研究所からのリストを通じて特定され、招待状やオンライン広告を通じて募集されます。 すべての選択基準を満たし、除外基準を満たさず、口頭および書面による十分な情報提供の後に登録に同意することを選択した場合、無作為化に進みます。

無作為化と盲検化 地域の薬局の盲検化されていない担当者は、2 つのアーム (比率 1:1) のいずれかに無作為化を実行します。 ランダム化リストは、ランダム ブロックで集中的に生成されます。 目の見えない職員はランダム化キーにアクセスできません。 すべての研究者、結果評価者、および研究参加者は、治療の割り当てを知らされません。

研究参加者の福祉のために、必要に応じて緊急の盲検解除を行うことができます。 盲検を解除しないように努力する必要があります。 患者の治療が盲検化されていない場合、治療コースは中止されなければなりませんが、患者は引き続きフォローアップの対象となります。

データ収集とフォローアップ データ収集は、医師、訓練を受けた医学生または看護師による 1 日目と 7 日目の評価と、2 日目から 6 日目、14 日目、28 日目、90 日目のオンラインアンケートを使用した自己報告の組み合わせです。 研究参加者は合計90日間追跡されます。 さらに、データは医療ファイル、デンマークの国家患者登録簿、市民登録システムから取得されます。

撤回 書面による同意の参加者自身の撤回とは別に、研究者が参加者の安全のために必要であると判断した場合、参加者は研究から撤回されます。 安全上の理由には、治療に関連する意図しない重篤な有害事象が含まれます。

フォローアップに失敗した参加者は登録されません。 プロトコル違反は、患者が入院していない限り、参加者が治験薬の全用量を受け取らなかった場合、または1つ以上のアンケートに回答できなかった場合に報告されます。

処理

実薬治療とプラセボ治療の両方が、デンマーク首都圏の薬局で薬剤師によって準備、包装、ラベル付けされます。 参加者と研究者の両方を完全に盲検化するために、すべての治療は不透明な同一のカプセルで覆われます。

治療順守は、2〜6日目に毎日のWebベースのアンケートを通じて、および7日目の評価で空の薬箱を収集することによって評価されます。

アマンタジン アマンタジンによる積極的な治療に無作為に割り付けられた参加者は、1 日 2 回、100 mg (1 カプセル) のアマンタジン 200 mg を 1 日 2 回、合計 5 日間服用します。 腎機能が低下した患者 (推定糸球体濾過率 (eGFR 35-60 ml/分)) は、1 日目に同じ用量を投与しますが、2 日目から 5 日目までは、1 日 1 回 100 mg の減量用量 (1 日用量 100 mg) を投与します。投与されます。 アマンタジンの安全性は、1 日 200 mg で 6 週間までの A 型インフルエンザの治療と予防について十分に試験されています。 アマンタジンの半減期は 17 時間です。

プラセボを受け取るようにランダム化された参加者は、非活性ラクトース一水和物経口プラセボ カプセルを受け取ります。 プラセボ カプセルの数は、アマンタジン カプセルの数と同じです。

予想されるリスクと利点 アマンタジンは、以前にインフルエンザ A の治療に使用されており、早期に投与すると、インフルエンザ A ウイルスの放出を減らし、症状の期間を約 3 分の 1 短縮することが示されています。

現在の in vitro 研究では、SARS-CoV-2 に対しても同様の特性が存在する可能性があることが示されています。 以前の研究ではコロナウイルスに対するアマンタジンの効果が示されており、最近の研究ではアマンタジンを使用して SARS-CoV-2 の影響を軽減できることが提案されています。

アマンタジンは潜在的にリソソーム経路を混乱させ、SARS-CoV-2 の複製を減少させ、SARS-CoV-2 陽性患者のウイルス誘発性炎症を減少させる可能性があるため、より良い臨床転帰につながる強力な治療法として役立つ可能性があります。

アマンタジンの最も一般的な副作用には、吐き気、めまい (ふらつき)、不眠症などがあります。 かすみ目および/または精神的視力の障害が発生する可能性があります。 あまり頻繁ではありませんが (1 ～ 5%)、報告されている副作用は次のとおりです。興奮、鼻の乾燥、下痢、疲労。

データの取り扱い 医療記録へのアクセスを含む、口頭および書面による同意は、最初の評価時に参加者によって与えられなければなりません。 インフォームド コンセントが得られると、治験責任医師、治験依頼者、治験依頼者の代表者、および関連する規制当局は、患者の医療記録に直接アクセスできるようになります。 医療記録の情報は、研究の完了に必要な範囲でアクセスされるほか、自己監視、品質管理、規制当局による監視などの管理も行われます。

1日目のベースラインデータ、7日目のSARS-CoV-2 PCR結果、一次および二次結果。全死因死亡、人工呼吸器の必要性、入院は医療記録から検索されます。

参加者に関するすべてのデータは、1 つの研究患者識別番号 (ID) の下で、1 つの電子症例報告フォーム (eCRF) に登録され、保管されます。

スポンサーと治験責任医師は、一般データ保護規則 [21] およびデータ保護法に従って、治験参加者に関するすべてのデータを秘密裏に取り扱う義務があります。 主治医は、すべての治験参加者の eCRF を完成させる責任があります。 研究の最後に、一次研究者は電子データベースからデータを抽出して、一次および二次転帰に関する計画された分析を実行します。 その後、研究データは仮名でのみ公開されます。

統計

サンプルサイズ 主要エンドポイントは、14 日目の臨床状態であり、8 ポイントの序数スケールで表されます。 14 日目に特定の臨床状態にあると想定される確率を以下に示します。 参照グループとしてプラセボを使用し、80% のシミュレートされた検出力で 0.5 のより高い序数スケール スコアのオッズ比を検出する場合、アームあたり 121 人の患者のターゲット サンプル サイズが必要です。 したがって、242 人の参加者の合計サンプル サイズが必要です。 入院率、酸素必要量、人工呼吸器、臓器補助、および死亡率は、デンマーク血清研究所から報告された疫学的 COVID-19 データと、デンマーク、カリフォルニア、アイスランドからの記述的研究に基づいて推定されています。

記述子スコア確率 アクティビティに制限はありません。 1 0.526 活動の制限。 2 0.354 酸素療法なしで入院。 3 0.028 マスクまたは鼻プロングによる酸素。 4 0.048 非侵襲的換気または高流量酸素。 5 0.028 挿管および機械換気。 6 0.012 換気 + 追加の臓器補助、7 0.004 体外膜酸素療法 (ECMO) 死亡。 8 0.000

データの統計分析 通常分布する連続変数は、標準偏差付きの平均として表示され、t 検定が適用されます。 非正規分布の連続変数は、25% と 75% の分位数の中央値として表示され、Mann-Whitney 検定が適用されます。

カテゴリ データは、度数付きのカウントとして表示されます。 カテゴリ データの場合、細胞数が 5 を超える場合はカイ 2 乗検定を使用し、細胞数が 5 未満の場合はフィッシャーの正確確率検定またはシミュレーションを使用します。 主要評価項目は、年齢、性別、チャールソン併存疾患指数 (CCI) およびワクチン接種を調整する比例オッズ モデルを使用して評価されます。 主な分析は治療の意図ですが、プロトコルごとの分析も提供します。

すべての検定は有意水準 0.05 で行われます。

出版物

研究の肯定的、決定的でない、および否定的な結果が公開されます。 この研究は www.clinicaltrials.gov に登録されます。 開始前のwww.clinicaltrialregister.eu。 さらに、試験結果はできるだけ早く、試験完了後 1 年以内に EudraCT にアップロードされます。 その後、データは www.clinicaltrialregister.eu で公開されます。

資金提供 この研究のイニシアチブは、スポンサー、および Hvidovre 病院の感染症部門の医師によって取られました。 この研究は、両機関の研究者間の共同研究です。 この研究は、Hvidovre病院の感染症部門のスタッフによって設定および完了されます。 スポンサーは、研究のアイデア、SARS-CoV-2 に対するアマンタジンの効果に関する背景知識を提供し、民間資金からの資金提供を達成しました。 この研究には2.000.000の資金が提供されています 民間財団 BioInnovation Institute (BII) の DKK。 追加の資金提供が認められた場合、研究参加者とデンマーク首都圏の研究倫理委員会に通知されます。

スポンサーと研究者は、経済的または競合する利益から独立しています。 参加者には金銭的な補償はありません。 この研究の結果は、科学的および公的使用のみを目的としており、商業的利益はありません。