Амантадин для COVID-19 (ACT)

ФОН

Во всем мире коронавирусная болезнь 19 (COVID-19) унесла жизни более 2,2 миллиона человек.

Большинство инфицированных пациентов проявляют легкие респираторные симптомы и лихорадку и спонтанно выздоравливают в течение двух недель. Однако примерно в 20% случаев заболевание прогрессирует до пневмонии, а в наиболее тяжелых случаях - дыхательной недостаточности, полиорганной дисфункции и смерти. Лица в возрасте ≥ 50 лет и взрослые с известной сопутствующей патологией или ожирением подвергаются особому риску тяжелого течения заболевания.

За последний год в рандомизированных контролируемых исследованиях было доказано, что лечение тяжелой формы COVID-19 приносит пользу. Однако не было доказано, что какое-либо лечение препятствует прогрессированию COVID-19 от легкой до тяжелой. Такое лечение потенциально может оказать серьезное влияние на долгосрочную заболеваемость и смертность, особенно в районах с ограниченным доступом к вакцинам. Самым быстрым способом выявления такого лечения могут быть перепрофилированные препараты. Другие преимущества перепрофилированных лекарств включают доступные цены и известные профили безопасности.

Амантадин является потенциальным кандидатом на лечение, который в течение многих лет использовался в клинике для лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа А, и для лечения дискинезии, связанной с болезнью Паркинсона. Кроме того, было предложено потенциальное повторное использование амантадина для профилактики и лечения короновирусной инфекции тяжелого острого респираторного синдрома (SARS CoV-2). В геноме SARS-CoV-2 были идентифицированы два виропорина, белок E и белок 3a, которые очень похожи на виропорины смертельного коронавируса SARS-CoV-1. Было показано, что экспрессия как белка E, так и белка 3a способствует репликации и вирулентности SARS-CoV-1, а делеция гена белка E SARS-CoV-1 ослабляет вирус. Ранее было показано, что амантадин связывает и ингибирует белок Е. Подавление активности ионных каналов белка Е при SARS CoV-1 уменьшает накопление отека, что является основной детерминантой острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Кроме того, уровни активируемого воспалением интерлейкина-1b, фактора некроза опухоли (ФНО) и интерлейкина-6 были снижены в дыхательных путях легких животных, инфицированных вирусами, у которых отсутствует активность ионных каналов белка Е, что указывает на то, что функция ионных каналов белка Е необходима для активация воспалительных процессов. Все эти ключевые цитокины способствуют прогрессированию поражения легких и патологии ОРДС. Таким образом, потенциально блокируя активность ионных каналов белка Е, амантадин может предотвратить тяжелое прогрессирование SARS-CoV-2. Таким образом, мы предполагаем, что амантадин может облегчать прогрессирование заболевания у людей с инфекцией SARS-CoV-2.

ЦЕЛИ Цель исследования — выяснить, может ли ранняя превентивная терапия амантадином у не госпитализированных взрослых людей из группы высокого риска с заболеванием COVID-19 ограничить прогрессирование заболевания.

ДИЗАЙН Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором амантадин сравнивается с плацебо в соотношении 1:1. Последующее наблюдение составляет в общей сложности 90 дней, с тщательным наблюдением в течение первых 14 дней и мониторингом тяжелых нежелательных явлений (СНЯ) в течение всего периода исследования.

Лица с положительным результатом теста на SARS-CoV-2 с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) будут идентифицированы с помощью списков из лабораторий, проводящих тесты, и набраны с помощью пригласительных писем, а также онлайн-рекламы. Если они соответствуют всем критериям включения и ни одному из критериев исключения и решат дать согласие на зачисление после подробной устной и письменной информации, они перейдут к рандомизации.

РАНДОМИЗАЦИЯ И СЛЕПОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Персонал региональной аптеки, не ослепленный, проведет рандомизацию в одну из двух групп (соотношение 1:1). Список рандомизации будет генерироваться централизованно в случайных блоках. Ослепленный персонал не будет иметь доступа к ключу рандомизации. Все исследователи, специалисты по оценке результатов и участники исследования не будут осведомлены о распределении лечения.

При необходимости может быть выполнено экстренное раскрытие ослепления для благополучия участника исследования. Следует приложить усилия, чтобы избежать разоблачения. Если лечение пациента было открытым, курс лечения должен быть прекращен, но пациент по-прежнему будет находиться под наблюдением.

СБОР ДАННЫХ И ПОСЛЕДУЮЩИЕ МЕРЫ Сбор данных будет представлять собой комбинацию оценок, проводимых врачом, обученным студентом-медиком или медсестрой в 1-й и 7-й дни, и самоотчетов с использованием онлайн-опросников на 2-6, 14, 28 и 90 дни. За участниками исследования будут следить в общей сложности 90 дней. Кроме того, данные будут извлекаться из медицинских файлов, датского национального реестра пациентов и системы регистрации актов гражданского состояния.

ОТКАЗ ОТ УЧАСТНИКА Помимо собственного отзыва участником письменного согласия, участники будут исключены из исследования, если исследователь сочтет это необходимым в связи с безопасностью участника. Соображения безопасности включают любое непреднамеренное серьезное нежелательное явление, связанное с лечением.

Ни один из участников не будет зарегистрирован как потерянный для последующего наблюдения. О нарушении протокола будет сообщено, если участники не получат полную дозу исследуемого препарата или не ответят на один или несколько вопросников, если только пациент не был госпитализирован.

УХОД

Как активное лечение, так и лечение плацебо будут готовиться, упаковываться и маркироваться фармацевтами в аптеке столичного региона Дании. Чтобы обеспечить полное ослепление как для участников, так и для исследователей, все лечение будет заключено в непрозрачные идентичные капсулы.

Приверженность лечению будет оцениваться с помощью ежедневных веб-опросников на 2–6-й день и путем сбора пустой коробки из-под лекарств при оценке на 7-й день.

Амантадин Участники, рандомизированные для активного лечения амантадином, будут получать суточную дозу 200 мг амантадина по 100 мг (1 капсула) два раза в день в течение пяти дней. Пациенты со сниженной функцией почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ 35-60 мл/мин)) будут получать ту же дозу в первый день, но со 2-5 дня будет снижена доза 100 мг один раз в день (суточная доза 100 мг). управляться. Безопасность амантадина хорошо проверена для лечения и профилактики гриппа А в дозе 200 мг в день на срок до шести недель. Период полувыведения амантадина составляет 17 часов.

Участники, рандомизированные для получения плацебо, получат пероральные капсулы плацебо с неактивным моногидратом лактозы. Количество капсул плацебо равно количеству капсул амантадина.

ОЖИДАЕМЫЕ РИСКИ И ПРЕИМУЩЕСТВА Амантадин ранее использовался для лечения гриппа А, и было показано, что при раннем введении он снижает выделение вируса гриппа А и сокращает продолжительность симптомов примерно на треть.

Текущие исследования in vitro показывают, что аналогичные свойства могут проявляться в отношении SARS-CoV-2. Более раннее исследование показало влияние амантадина на коронавирусы, а недавнее исследование предполагает, что амантадин можно использовать для смягчения воздействия SARS-CoV-2.

Поскольку амантадин потенциально может нарушить лизосомальный путь, уменьшить репликацию SARS-CoV-2, а также вызванное вирусом воспаление у пациентов с положительным результатом на SARS-CoV-2, он может служить мощным терапевтическим средством, ведущим к лучшим клиническим результатам.

Наиболее распространенные побочные эффекты амантадина включают тошноту, головокружение (дурноту) и бессонницу. Может наблюдаться нечеткость зрения и/или нарушение остроты зрения. Менее частыми (от 1 до 5%) сообщаемыми побочными реакциями являются: депрессия, тревога и раздражительность, галлюцинации, спутанность сознания, анорексия, сухость во рту, запор, атаксия, ретикулярное ливедо, периферические отеки, ортостатическая гипотензия, головная боль, сонливость, нервозность, нарушения сна, возбуждение, сухость в носу, диарея и утомляемость.

ОБРАБОТКА ДАННЫХ Устное и письменное согласие, включая доступ к медицинской документации, должно быть дано участником при первоначальной оценке. После получения информированного согласия исследователи, спонсор, представители спонсора и соответствующих регулирующих органов получат прямой доступ к медицинской карте пациента. Информация в медицинской карте будет доступна в объеме, необходимом для завершения исследования, а также контроля, включая самоконтроль, контроль качества и контроль со стороны регулирующих органов.

Исходные данные на 1-й день, результаты ПЦР на SARS-CoV-2 на 7-й день, первичные и вторичные результаты; смертность от всех причин, потребность в ИВЛ, госпитализации извлекаются из медицинской документации.

Все данные об участниках будут регистрироваться и храниться в единой электронной форме истории болезни (eCRF) под одним идентификационным номером пациента (ID).

Спонсор и исследователи обязаны обращаться со всеми данными об участниках исследования конфиденциально в соответствии с Общим положением о защите данных [21] и Законом о защите данных. Главный исследователь несет ответственность за заполнение eCRF для всех участников исследования. В конце исследования главный исследователь извлечет данные из электронной базы данных, чтобы выполнить запланированный анализ первичных и вторичных результатов. Данные исследования впоследствии будут опубликованы только в псевдонимной форме.

СТАТИСТИКА

Размер выборки Первичной конечной точкой является клиническое состояние на 14-й день по восьмибалльной порядковой шкале. Предполагаемые вероятности пребывания в определенном клиническом состоянии на 14-й день показаны ниже. Если мы хотим определить отношение шансов для более высокого балла по порядковой шкале 0,5 с плацебо в качестве контрольной группы и смоделированной мощностью 80%, необходим целевой размер выборки 121 пациент на группу. Таким образом, требуется общий размер выборки 242 участника. Частота госпитализаций, потребность в кислороде, искусственная вентиляция легких, поддержка органов и смертность оцениваются на основе эпидемиологических данных о COVID-19, предоставленных Датским институтом сыворотки, и описательных исследований, проведенных в Дании, Калифорнии и Исландии.

Вероятность оценки дескриптора Нет ограничений для действий. 1 0,526 Ограничения деятельности. 2 0,354 Госпитализирован без оксигенотерапии. 3 0,028 Кислород через маску или носовые канюли. 4 0,048 Неинвазивная вентиляция легких или высокая скорость подачи кислорода. 5 0,028 Интубация и ИВЛ. 6 0,012 Вентиляция + дополнительная поддержка органов, 7 0,004 Экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) Смерть. 8 0.000

Статистический анализ данных. Нормально распределенные непрерывные переменные представляются как средние значения со стандартным отклонением, и применяются t-тесты. Непрерывные переменные с ненормальным распределением представлены в виде медианы с 25% и 75% квантилями, и применены критерии Манна-Уитни.

Категориальные данные представлены в виде подсчетов с частотами. Для категориальных данных мы используем критерий хи-квадрат, если количество клеток превышает 5, и точный критерий или моделирование Фишера, если число ячеек меньше 5. Первичная конечная точка будет оцениваться с использованием модели пропорциональных шансов с поправкой на возраст, пол, индекс коморбидности Чарлсона (CCI) и вакцинацию. Первичный анализ будет направлен на лечение, однако мы также предоставим анализ по протоколу.

Все тесты выполняются на уровне значимости 0,05.

ПУБЛИКАЦИЯ

Будут опубликованы положительные, неубедительные, а также отрицательные результаты исследования. Исследование будет зарегистрировано на сайте www.clinicaltrials.gov. и www.clinicaltrialregister.eu до инициации. Кроме того, результаты испытаний будут загружаться в EudraCT как можно скорее и не позднее, чем через 1 год после завершения испытания. Впоследствии данные будут опубликованы на сайте www.clinicaltrialregister.eu.

ФИНАНСИРОВАНИЕ Инициатива проведения этого исследования была взята на себя спонсором и врачами отделения инфекционных заболеваний больницы Видовре. Исследование представляет собой сотрудничество между исследователями в двух учреждениях. Исследование будет организовано и завершено сотрудниками отделений инфекционных заболеваний больницы Видовре. Спонсор предоставил идею исследования, базовые знания о влиянии амантадина на SARS-CoV-2 и получил финансирование из частного фонда. Исследование финансируется из 2.000.000 ДКК от частного фонда «Институт биоинноваций» (БИИ). Участники исследования и Комитет по этике исследований столичного региона Дании будут проинформированы, если будет предоставлено дополнительное финансирование.

Спонсор и исследователи независимы от экономических или конкурирующих интересов. Финансовая компенсация участникам не выплачивается. Результаты исследования предназначены только для научного и общественного использования и не представляют коммерческого интереса.