Amantadina para COVID-19 (ACT)

FONDO

A nivel mundial, la enfermedad del coronavirus 19 (COVID-19) ha causado más de 2,2 millones de muertes.

La mayoría de los casos infectados presentan síntomas respiratorios leves y fiebre, y se recuperan espontáneamente en dos semanas. Sin embargo, en aproximadamente el 20% de los casos, la enfermedad progresará a neumonía y, en los casos más graves, insuficiencia respiratoria, disfunción multiorgánica y muerte. Las personas ≥ 50 años de edad y los adultos con comorbilidad conocida u obesidad tienen un riesgo particular de un curso grave de la enfermedad.

En el último año, los tratamientos han demostrado ser beneficiosos para la COVID-19 grave en ensayos controlados aleatorios. Sin embargo, no se ha demostrado que ningún tratamiento inhiba la progresión de COVID-19 leve a grave. Tal tratamiento podría tener un impacto importante en la morbilidad y mortalidad a largo plazo, especialmente en áreas con acceso limitado a las vacunas. La forma más rápida de identificar un tratamiento de este tipo puede ser la reutilización de medicamentos. Otros beneficios de los medicamentos reutilizados incluyen precios asequibles y perfiles de seguridad conocidos.

La amantadina es un candidato de tratamiento potencial que durante años se ha empleado en la clínica para el tratamiento de la infección por el virus de la influenza A y para el tratamiento de la discinesia asociada con la enfermedad de Parkinson. Además, se ha sugerido una posible reutilización de la amantadina para la prevención y el tratamiento de la infección por el virus corona del síndrome respiratorio agudo severo (SARS CoV-2). Se han identificado dos viroporinas en el genoma del SARS-CoV-2, la Proteína E y la Proteína 3a, con fuertes similitudes con las viroporinas del mortal coronavirus SARS-CoV-1. Se ha demostrado que la expresión de la proteína E y 3a promueve la replicación y la virulencia del SARS-CoV-1, y la eliminación del gen de la proteína E del SARS CoV-1 atenúa el virus. Se ha demostrado previamente que la amantadina se une e inhibe la proteína E. La reducción de la actividad del canal iónico de la proteína E en el SARS CoV-1 disminuye la acumulación de edema, que es el principal determinante del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Además, los niveles de interleucina-1b activada por inflamasoma, factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucina-6 se redujeron en las vías respiratorias pulmonares de los animales infectados con virus que carecen de actividad del canal iónico de la proteína E, lo que indica que la función del canal iónico de la proteína E es necesaria para activación del inflamasoma. Todas estas citoquinas clave promueven la progresión del daño pulmonar y la patología del SDRA. Como tal, al bloquear potencialmente la actividad del canal iónico de la proteína E, la amantadina puede prevenir la progresión grave del SARS-CoV-2. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que la amantadina puede mejorar la progresión de la enfermedad en personas con infección por SARS-CoV-2.

OBJETIVOS El objetivo del estudio es investigar si la terapia preventiva temprana con amantadina en individuos adultos de alto riesgo no hospitalizados con enfermedad por COVID-19 puede limitar la progresión de la enfermedad.

DISEÑO Este es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que compara amantadina con placebo 1:1. El seguimiento es de 90 días en total, con seguimiento minucioso durante los primeros 14 días y monitoreo de eventos adversos graves (SAE, por sus siglas en inglés) durante todo el período de estudio.

Las personas que den positivo para SARS-CoV-2 mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se identificarán a través de listas de laboratorios que realizan las pruebas y se reclutarán a través de cartas de invitación y anuncios en línea. Si cumplen con todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión y optan por dar su consentimiento para la inscripción después de una información oral y escrita exhaustiva, se procederá a la aleatorización.

ALEATORIZACIÓN Y CEGAMIENTO El personal no cegado de la farmacia regional realizará la aleatorización en uno de los dos brazos (proporción 1:1). La lista de aleatorización se generará centralmente en bloques aleatorios. El personal cegado no tendrá acceso a la clave de aleatorización. Todos los investigadores, evaluadores de resultados y participantes del estudio estarán cegados a la asignación del tratamiento.

El desenmascaramiento de emergencia se puede realizar si es necesario, para el bienestar del participante del estudio. Se deben hacer esfuerzos para evitar el desenmascaramiento. Si el tratamiento de un paciente no ha sido cegado, el curso del tratamiento debe suspenderse, pero el paciente aún estará sujeto a seguimiento.

RECOPILACIÓN DE DATOS Y SEGUIMIENTO La recopilación de datos será una combinación de evaluaciones realizadas por un médico, un estudiante de medicina capacitado o una enfermera en los días 1 y 7 y autoinforme, utilizando cuestionarios en línea en los días 2-6, 14, 28 y 90. Los participantes del estudio serán seguidos durante un total de 90 días. Además, los datos se recuperarán de los archivos médicos y del registro nacional danés de pacientes y del sistema de registros civiles.

RETIRO Aparte del propio retiro del consentimiento por escrito del participante, los participantes serán retirados del estudio si el investigador lo considera necesario debido a la seguridad del participante. Las razones de seguridad comprenden cualquier evento adverso grave no deseado relacionado con el tratamiento.

Ningún participante será registrado como perdido para el seguimiento. Se informará la violación del protocolo si los participantes no reciben la dosis completa del fármaco del estudio o no responden a uno o más de los cuestionarios, a menos que el paciente haya sido ingresado en el hospital.

TRATAMIENTO

Tanto los tratamientos activos como el tratamiento con placebo serán preparados, envasados ​​y etiquetados por farmacéuticos en la farmacia de la región de la Capital en Dinamarca. Para asegurar el cegamiento total tanto de los participantes como de los investigadores, todo el tratamiento estará cubierto en cápsulas idénticas no transparentes.

La adherencia al tratamiento se evaluará a través de los cuestionarios diarios en la web del día 2 al 6 y mediante la recolección de la caja de medicamentos vacía en la evaluación del día 7.

Amantadina Los participantes asignados aleatoriamente al tratamiento activo con amantadina recibirán una dosis diaria de 200 mg de amantadina con 100 mg (1 cápsula) dos veces al día durante un total de cinco días. Los pacientes con función renal reducida (tasa de filtración glomerular estimada (TFGe 35-60 ml/min)) recibirán la misma dosis el día uno, pero del día 2 al 5 se les administrará una dosis reducida de 100 mg una vez al día (dosis diaria de 100 mg). ser administrado La seguridad de la amantadina está bien probada para el tratamiento y la profilaxis de la gripe A a 200 mg al día durante un máximo de seis semanas. La amantadina tiene una vida media de 17 horas.

Los participantes asignados al azar para recibir placebo recibirán cápsulas de placebo oral de monohidrato de lactosa no activo. El número de cápsulas de placebo es igual al número de cápsulas de amantadina.

RIESGOS Y BENEFICIOS ESPERADOS La amantadina se ha utilizado previamente en el tratamiento de la influenza A y se ha demostrado que reduce la diseminación del virus de la influenza A y acorta la duración de los síntomas en aproximadamente un tercio, si se administra temprano.

Los estudios in vitro actuales indican que pueden estar presentes propiedades similares contra el SARS-CoV-2. Un estudio anterior ha demostrado un efecto de la amantadina en los coronavirus y un estudio reciente propone que la amantadina se puede usar para mitigar el efecto del SARS-CoV-2.

Dado que la amantadina podría interrumpir potencialmente la vía lisosomal, disminuir la replicación del SARS-CoV-2 y la inflamación inducida por el virus en pacientes con SARS-CoV-2 positivo, puede servir como un potente tratamiento terapéutico que conduce a mejores resultados clínicos.

Los efectos secundarios más comunes de la amantadina incluyen náuseas, mareos (aturdimiento) e insomnio. Puede ocurrir visión borrosa y/o disminución de la agudeza mental. Las reacciones adversas notificadas con menos frecuencia (1 a 5%) son: Depresión, ansiedad e irritabilidad, alucinaciones, confusión, anorexia, sequedad de boca, estreñimiento, ataxia, livedo reticularis, edema periférico, hipotensión ortostática, dolor de cabeza, somnolencia, nerviosismo, sueño anormal, agitación, nariz seca, diarrea y fatiga.

MANEJO DE DATOS El participante debe dar su consentimiento oral y escrito, incluido el acceso a la historia clínica, en la evaluación inicial. Una vez obtenido el consentimiento informado, los investigadores, el patrocinador, los representantes del patrocinador y las autoridades reguladoras pertinentes tendrán acceso directo a la historia clínica del paciente. Se accederá a la información de la historia clínica en la medida en que sea necesaria para la realización del estudio, así como el control, incluido el autocontrol, el control de calidad y el seguimiento por parte de las autoridades reguladoras.

Datos de referencia en el día 1, resultados de PCR de SARS-CoV-2 en el día 7, resultados primarios y secundarios; la mortalidad por todas las causas, la necesidad de ventilación mecánica, la hospitalización se recuperan de los registros médicos.

Todos los datos de los participantes se registrarán y conservarán en un único formulario de informe de caso electrónico (eCRF) con un número de identificación (ID) del paciente del estudio.

El patrocinador y los investigadores están obligados a tratar todos los datos de los participantes del estudio de forma confidencial de acuerdo con el Reglamento General de Protección de Datos [21] y la Ley de Protección de Datos. El investigador principal es responsable de completar los eCRF para todos los participantes del ensayo. Al final del estudio, el investigador principal extraerá datos de la base de datos electrónica para realizar los análisis planificados sobre los resultados primarios y secundarios. Los datos del estudio se publicarán posteriormente solo en forma seudónima.

ESTADÍSTICAS

Tamaño de la muestra El criterio principal de valoración es el estado clínico el día 14 en una escala ordinal de ocho puntos. Las probabilidades supuestas de estar en un determinado estado clínico el día 14 se muestran a continuación. Si queremos detectar un cociente de probabilidades para una puntuación de escala ordinal más alta de 0,5 con placebo como grupo de referencia y una potencia simulada del 80 %, se necesita un tamaño de muestra objetivo de 121 pacientes por brazo. Por lo tanto, se requiere un tamaño de muestra total de 242 participantes. Las tasas de hospitalización, requerimiento de oxígeno, ventilación mecánica, soporte de órganos y mortalidad se calculan según los datos epidemiológicos de COVID-19 informados por el Danish Serum Institute y estudios descriptivos de Dinamarca, California e Islandia.

Descriptor Puntaje Probabilidad Sin limitaciones a las actividades. 1 0,526 Limitaciones a las actividades. 2 0,354 Hospitalizados sin oxigenoterapia. 3 0.028 Oxígeno por mascarilla o cánulas nasales. 4 0,048 Ventilación no invasiva u oxígeno de alto flujo. 5 0,028 Intubación y ventilación mecánica. 6 0,012 Ventilación + soporte adicional de órganos, 7 0,004 Oxigenación por membrana extracorporal (ECMO) Muerte. 8 0.000

Análisis estadístico de los datos Las variables continuas normalmente distribuidas se presentan como media con desviación estándar y se aplican pruebas t. Las variables continuas que no se distribuyen normalmente se presentan como medianas con cuantiles de 25% y 75% y se aplican las pruebas de Mann-Whitney.

Los datos categóricos se presentan como conteos con frecuencias. Para datos categóricos usamos la prueba de chi-cuadrado si los recuentos de celdas están por encima de 5 y la prueba o simulación exacta de Fisher si las celdas están por debajo de 5. El criterio principal de valoración se evaluará utilizando un modelo de probabilidades proporcionales ajustado por edad, sexo, índice de comorbilidad de Charlson (ICC) y vacunación. El análisis primario será por intención de tratar, sin embargo, también proporcionaremos un análisis por protocolo.

Todas las pruebas se realizan a un nivel de significación de 0,05.

PUBLICACIÓN

Se publicarán los resultados positivos, no concluyentes y negativos del estudio. El estudio se registrará en www.clinicaltrials.gov y www.clinicaltrialregister.eu antes del inicio. Además, los resultados del ensayo se cargarán en EudraCT lo antes posible y, a más tardar, 1 año después de la finalización del ensayo. Los datos se publicarán posteriormente en www.clinicaltrialregister.eu.

FINANCIACIÓN La iniciativa de este estudio fue tomada por el patrocinador y los médicos de los Departamentos de Enfermedades Infecciosas del Hospital Hvidovre. El estudio es una cooperación entre investigadores de las dos instituciones. El estudio será organizado y completado por el personal de los Departamentos de Enfermedades Infecciosas del Hospital Hvidovre. El patrocinador ha aportado la idea del estudio, los antecedentes de los efectos de la amantadina sobre el SARS-CoV-2 y ha conseguido financiación de un fondo privado. El estudio está financiado con 2.000.000 DKK de la fundación privada BioInnovation Institute (BII). Se informará a los participantes del estudio y al Comité de Ética de la Investigación de la Región Capital de Dinamarca si se ha concedido financiación adicional.

El patrocinador y los investigadores son independientes de los intereses económicos o en competencia. Los participantes no serán reembolsados ​​económicamente. Los resultados del estudio son solo para uso científico y público y no tienen ningún interés comercial.