Amantadin pro COVID-19 (ACT)

POZADÍ

Celosvětově způsobila koronavirová choroba 19 (COVID-19) více než 2,2 milionu úmrtí.

Většina infikovaných případů se projevuje mírnými respiračními příznaky a horečkou a spontánně se uzdraví do dvou týdnů. Přibližně u 20 % případů však onemocnění progreduje v zápal plic a v nejzávažnějších případech respirační selhání, dysfunkci více orgánů a smrt. Jedinci ve věku ≥ 50 let a dospělí se známou komorbiditou nebo obezitou jsou zvláště ohroženi závažným průběhem onemocnění.

V průběhu minulého roku se v randomizovaných kontrolovaných studiích ukázalo, že léčba je prospěšná u závažného onemocnění COVID-19. Nebylo však prokázáno, že by žádná léčba inhibovala progresi z mírné do těžké COVID-19. Taková léčba by mohla mít potenciálně velký dopad na dlouhodobou nemocnost a úmrtnost, zejména v oblastech s omezeným přístupem k vakcínám. Nejrychlejším způsobem identifikace takové léčby mohou být repasované léky. Mezi další výhody repasovaných léků patří dostupné ceny a známé bezpečnostní profily.

Amantadin je potenciálním kandidátem na léčbu, který se již léta používá na klinice pro léčbu infekce virem chřipky A a pro léčbu dyskineze spojené s Parkinsonovou chorobou. Dále bylo navrženo potenciální přepracování amantadinu pro prevenci a léčbu infekce koronavirem těžkého akutního respiračního syndromu (SARS CoV-2). V genomu SARS-CoV-2 byly identifikovány dva viroporiny, protein E a protein 3a, se silnou podobností s viroporiny ve smrtícím koronaviru SARS-CoV-1. Ukázalo se, že exprese proteinu E i proteinu 3a podporuje replikaci a virulenci SARS-CoV-1 a delece genu proteinu E SARS CoV-1 oslabuje virus. Již dříve bylo prokázáno, že amantadin váže a inhibuje protein E. Snížení aktivity iontového kanálu E proteinu u SARS CoV-1 snižuje akumulaci edému, což je hlavní determinant syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Kromě toho byly hladiny inflammasomem aktivovaného interleukinu-1b, tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) a interleukinu-6 sníženy v plicních dýchacích cestách zvířat infikovaných viry bez aktivity E proteinového iontového kanálu, což naznačuje, že funkce E proteinového iontového kanálu je nutná pro aktivace zánětu. Všechny tyto klíčové cytokiny podporují progresi poškození plic a patologii ARDS. Jako takový může amantadin potenciálním blokováním aktivity iontového kanálu proteinu E zabránit závažné progresi SARS-CoV-2. Proto předpokládáme, že amantadin může zmírnit progresi onemocnění u osob s infekcí SARS-CoV-2.

CÍLE Cílem studie je zjistit, zda časná preemptivní terapie amantadinem u nehospitalizovaných vysoce rizikových dospělých jedinců s onemocněním COVID-19 může omezit progresi onemocnění.

NÁVRH Toto je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie srovnávající amantadin s placebem 1:1. Sledování je celkem 90 dní, s pečlivým sledováním během prvních 14 dnů a sledováním závažných nežádoucích příhod (SAE) po celou dobu studie.

Osoby s pozitivním testem na SARS-CoV-2 pomocí testu polymerázové řetězové reakce (PCR) budou identifikovány prostřednictvím seznamů z laboratoří provádějících testy a přijaty prostřednictvím zvacích dopisů a také online reklamy. Pokud splňují všechna zařazovací kritéria a žádné z vylučovacích kritérií a rozhodnou se souhlasit se zařazením po důkladné ústní a písemné informaci, přistoupí k randomizaci.

RANDOMIZACE A ZASLÁNÍ Neoslepený personál v krajské lékárně provede randomizaci do jednoho ze dvou ramen (poměr 1:1). Randomizační seznam bude generován centrálně v náhodných blocích. Nevidomý personál nebude mít přístup k randomizačnímu klíči. Všichni zkoušející, hodnotitelé výsledků a účastníci studie budou zaslepeni, pokud jde o přidělení léčby.

V případě potřeby lze pro dobro účastníka studie provést nouzové odslepení. Je třeba vyvinout úsilí, aby nedošlo k oslepení. Pokud byla léčba pacienta odslepena, musí být léčebný cyklus přerušen, ale pacient bude i nadále sledován.

SBĚR DAT A NÁSLEDNÁ KONTROLA Sběr dat bude kombinací hodnocení lékařem, vyškoleným studentem medicíny nebo zdravotní sestry v den 1 a 7 a vlastního vykazování pomocí online dotazníků ve dnech 2-6, 14, 28 a 90. Účastníci studie budou sledováni po dobu celkem 90 dnů. Kromě toho budou data získávána ze zdravotních záznamů a dánského národního registru pacientů a systému občanských registrací.

ODVOLÁNÍ Kromě toho, že účastník sám odvolá písemný souhlas, budou účastníci ze studie vyřazeni, pokud to zkoušející shledá nezbytným z důvodu bezpečnosti účastníka. Bezpečnostní důvody zahrnují jakýkoli nezamýšlený závažný nežádoucí účinek související s léčbou.

Žádní účastníci nebudou registrováni jako ztracení pro pokračování. Porušení protokolu bude nahlášeno, pokud účastníci neobdrží celou dávku studovaného léku nebo neodpoví na jeden nebo více dotazníků, pokud pacient nebyl přijat do nemocnice.

LÉČBA

Jak aktivní léčba, tak léčba placebem budou připraveny, zabaleny a označeny lékárníky v lékárně regionu Capital v Dánsku. Aby bylo zajištěno úplné zaslepení účastníků i vyšetřovatelů, veškerá léčba bude pokryta neprůhlednými identickými kapslemi.

Dodržování léčby bude hodnoceno prostřednictvím denních webových dotazníků v den 2-6 a sběrem prázdné krabičky na léky při hodnocení v den 7.

Amantadin Účastníci randomizovaní k aktivní léčbě amantadinem budou dostávat denní dávku 200 mg amantadinu se 100 mg (1 kapsle) dvakrát denně po dobu celkem pěti dnů. Pacienti se sníženou funkcí ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR 35-60 ml/min)) dostanou první den stejnou dávku, ale od 2. do 5. dne bude snížena dávka 100 mg jednou denně (denní dávka 100 mg). být podán. Bezpečnost amantadinu je dobře testována pro léčbu a profylaxi chřipky A v dávce 200 mg denně po dobu až šesti týdnů. Amantadin má poločas 17 hodin.

Účastníci randomizovaní k podávání placeba dostanou neaktivní monohydrát laktózy v kapslích s placebem. Počet tobolek s placebem se rovná počtu tobolek amantadinu.

OČEKÁVANÁ RIZIKA A VÝHODY Amantadin se již dříve používal při léčbě chřipky A a bylo prokázáno, že snižuje vylučování viru chřipky A a zkracuje trvání příznaků asi o třetinu, pokud je podán časně.

Současné studie in vitro naznačují, že podobné vlastnosti mohou mít i SARS-CoV-2. Starší studie prokázala účinek amantadinu na koronaviry a nedávná studie navrhuje, že amantadin lze použít ke zmírnění účinku SARS-CoV-2.

Vzhledem k tomu, že amantadin by mohl potenciálně narušit lysozomální dráhu, snížit replikaci SARS-CoV-2 a také virem indukovaný zánět u pacientů pozitivních na SARS-CoV-2, může sloužit jako silné léčivo vedoucí k lepším klinickým výsledkům.

Mezi nejčastější vedlejší účinky amantadinu patří nevolnost, závratě (točení hlavy) a nespavost. Může se objevit rozmazané vidění a/nebo zhoršená mentální ostrost. Méně často (1 až 5 %) hlášené nežádoucí účinky jsou: deprese, úzkost a podrážděnost, halucinace, zmatenost, anorexie, sucho v ústech, zácpa, ataxie, liveo reticularis, periferní edém, ortostatická hypotenze, bolest hlavy, ospalost, nervozita, abnormální sny, neklid, sucho v nose, průjem a únava.

ZPRACOVÁNÍ ÚDAJŮ Ústní a písemný souhlas, včetně nahlédnutí do lékařské dokumentace, musí účastník dát při úvodním posouzení. Jakmile bude informovaný souhlas získán, zkoušející, zadavatel, zástupci zadavatele a příslušné regulační orgány budou mít přímý přístup ke zdravotní dokumentaci pacienta. Informace ve zdravotnické dokumentaci budou zpřístupněny v rozsahu, který je nezbytný pro dokončení studie, jakož i kontroly včetně vlastního monitorování, kontroly kvality a monitorování ze strany regulačních orgánů.

Výchozí data 1. den, výsledky SARS-CoV-2 PCR 7. den, primární a sekundární výsledky; úmrtnost ze všech příčin, potřeba umělé ventilace, hospitalizace se získávají ze zdravotnické dokumentace.

Všechny údaje o účastnících budou registrovány a uchovávány v jediném elektronickém formuláři kazuistiky (eCRF) pod jedním identifikačním číslem pacienta studie (ID).

Zadavatel a vyšetřovatelé jsou povinni nakládat se všemi údaji o účastnících studie důvěrně v souladu s obecným nařízením o ochraně osobních údajů [21] a zákonem o ochraně osobních údajů. Primární zkoušející je odpovědný za vyplnění eCRF pro všechny účastníky studie. Na konci studie primární výzkumník extrahuje data z elektronické databáze, aby mohl provést plánované analýzy primárních a sekundárních výsledků. Studijní údaje budou následně zveřejňovány pouze v pseudonymní podobě.

STATISTIKA

Velikost vzorku Primárním cílovým parametrem je klinický stav 14. den na osmibodové ordinální škále. Předpokládané pravděpodobnosti, že budete v určitém klinickém stavu 14. den, jsou uvedeny níže. Pokud chceme zjistit poměr šancí pro vyšší skóre na ordinální škále 0,5 s placebem jako referenční skupinou a simulovanou silou 80 %, je zapotřebí cílová velikost vzorku 121 pacientů na rameno. Je tedy požadována celková velikost vzorku 242 účastníků. Míry hospitalizace, potřeby kyslíku, mechanické ventilace, orgánové podpory a úmrtnosti se odhadují na základě epidemiologických údajů COVID-19 hlášených z Dánského institutu pro sérum a popisných studií z Dánska, Kalifornie a Islandu.

Deskriptor Skóre Pravděpodobnost Bez omezení aktivit. 1 0,526 Omezení činností. 2 0,354 Hospitalizován bez kyslíkové terapie. 3 0,028 Kyslík maskou nebo nosními hroty. 4 0,048 Neinvazivní ventilace nebo kyslík s vysokým průtokem. 5 0,028 Intubace a mechanická ventilace. 6 0,012 Ventilace + další podpora orgánů, 7 0,004 Extratělní membránová oxygenace (ECMO) Smrt. 8 0,000

Statistická analýza dat Normálně rozdělené spojité proměnné jsou prezentovány jako průměr se směrodatnou odchylkou a jsou použity t-testy. Nenormálně distribuované spojité proměnné jsou prezentovány jako medián s 25% a 75% kvantily a jsou použity Mann-Whitneyho testy.

Kategorická data jsou prezentována jako počty s četnostmi. Pro kategorická data používáme chí-kvadrát test, pokud je počet buněk vyšší než 5, a Fisherův přesný test nebo simulaci, pokud jsou buňky nižší než 5. Primární cílový parametr bude posouzen pomocí modelu proporcionálních šancí upravujících věk, pohlaví, Charlsonův index komorbidity (CCI) a očkování. Primární analýza bude zaměřena na léčbu, ale poskytneme také analýzu podle protokolu.

Všechny testy se provádějí na hladině významnosti 0,05.

VYDÁNÍ

Pozitivní, neprůkazné i negativní výsledky studie budou zveřejněny. Studie bude registrována na www.clinicaltrials.gov a www.clinicaltrialregister.eu před zahájením. Kromě toho budou výsledky zkoušek nahrány do databáze EudraCT co nejdříve, nejpozději však 1 rok po dokončení zkoušky. Údaje budou následně zveřejněny na www.clinicaltrialregister.eu.

FINANCOVÁNÍ Iniciativu pro tuto studii převzal zadavatel a lékaři na odděleních infekčních nemocí nemocnice Hvidovre. Studie je spoluprací mezi výzkumníky v obou institucích. Studii připraví a dokončí pracovníci infekčních oddělení nemocnice Hvidovre. Sponzor poskytl myšlenku studie, základní znalosti o účincích amantadinu na SARS-CoV-2 a získal financování ze soukromého fondu. Studie je financována částkou 2 000 000 DKK ze soukromé nadace BioInnovation Institute (BII). Účastníci studie a Etický výbor pro výzkum v regionu hlavního města Dánska budou informováni, pokud byly poskytnuty dodatečné finanční prostředky.

Sponzor a vyšetřovatelé jsou nezávislí na ekonomických nebo konkurenčních zájmech. Účastníkům nebude žádná finanční náhrada. Výsledky studie jsou pouze pro vědecké a veřejné použití a nemají žádný komerční význam.