Amantadina per COVID-19 (ACT)

SFONDO

A livello globale, la malattia da virus Corona 19 (COVID-19) ha causato oltre 2,2 milioni di morti.

La maggior parte dei casi infetti presenta lievi sintomi respiratori e febbre e guarisce spontaneamente entro due settimane. Tuttavia, per circa il 20% dei casi, la malattia progredirà in polmonite e nei casi più gravi insufficienza respiratoria, disfunzione multiorgano e morte. Gli individui di età ≥ 50 anni e gli adulti con comorbidità nota o obesità sono particolarmente a rischio di un decorso grave della malattia.

Nell'ultimo anno i trattamenti si sono dimostrati utili per il COVID-19 grave in studi controllati randomizzati. Tuttavia, nessun trattamento ha dimostrato di inibire la progressione da lieve a grave COVID-19. Tale trattamento potrebbe potenzialmente avere un impatto importante sulla morbilità e sulla mortalità a lungo termine, specialmente nelle aree con accesso limitato ai vaccini. Il modo più veloce per identificare un tale trattamento può essere la riproposizione di farmaci. Altri vantaggi dei farmaci riproposti includono prezzi accessibili e profili di sicurezza noti.

L'amantadina è un potenziale candidato terapeutico che per anni è stato impiegato in clinica per il trattamento dell'infezione da virus dell'influenza A e per il trattamento della discinesia associata al morbo di Parkinson. Inoltre, è stato suggerito un potenziale riutilizzo dell'amantadina per la prevenzione e il trattamento dell'infezione da virus corona della sindrome respiratoria acuta grave (SARS CoV-2). Due viroporine sono state identificate nel genoma di SARS-CoV-2, Proteina E e Proteina 3a, con forti somiglianze con le viroporine nel micidiale coronavirus SARS-CoV-1. È stato dimostrato che l'espressione sia della proteina E che della proteina 3a promuove la replicazione e la virulenza di SARS-CoV-1 e l'eliminazione del gene della proteina E di SARS CoV-1 attenua il virus. L'amantadina ha precedentemente dimostrato di legare e inibire la proteina E. L'abbattimento dell'attività del canale ionico della proteina E nella SARS CoV-1 riduce l'accumulo di edema, che è il principale determinante della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Inoltre, i livelli di interleuchina-1b attivata dall'inflammasoma, fattore di necrosi tumorale (TNF) e interleuchina-6 erano ridotti nelle vie aeree polmonari degli animali infettati da virus privi di attività del canale ionico della proteina E, indicando che la funzione del canale ionico della proteina E è necessaria per attivazione dell'inflammasoma. Tutte queste citochine chiave promuovono la progressione del danno polmonare e della patologia ARDS. Pertanto, bloccando potenzialmente l'attività del canale ionico della proteina E, l'amantadina può prevenire la grave progressione della SARS-CoV-2. Pertanto, ipotizziamo che l'amantadina possa migliorare la progressione della malattia nelle persone con infezione da SARS-CoV-2.

OBIETTIVI Lo scopo dello studio è indagare se la terapia preventiva precoce con amantadina in individui adulti ad alto rischio non ospedalizzati con malattia COVID-19 può limitare la progressione della malattia.

DESIGN Questo è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che confronta l'amantadina con il placebo 1:1. Il follow-up è di 90 giorni in totale, con un attento follow-up durante i primi 14 giorni e il monitoraggio degli eventi avversi gravi (SAE) per tutto il periodo dello studio.

Le persone che risultano positive al SARS-CoV-2 mediante test di reazione a catena della polimerasi (PCR) saranno identificate attraverso elenchi di laboratori che eseguono i test e reclutate tramite lettere di invito e pubblicità online. Se soddisfano tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione e scelgono di acconsentire all'arruolamento dopo un'accurata informazione orale e scritta, procederanno alla randomizzazione.

RANDOMIZZAZIONE E ACCECAMENTO Il personale non cieco presso la farmacia regionale eseguirà la randomizzazione in uno dei due bracci (rapporto 1:1). L'elenco di randomizzazione verrà generato centralmente in blocchi casuali. Il personale cieco non avrà accesso alla chiave di randomizzazione. Tutti i ricercatori, i valutatori dei risultati e i partecipanti allo studio saranno all'oscuro dell'assegnazione del trattamento.

Lo smascheramento di emergenza può essere eseguito se necessario, per il benessere del partecipante allo studio. Dovrebbero essere compiuti sforzi per evitare lo smascheramento. Se il trattamento di un paziente è stato aperto, il ciclo di trattamento deve essere interrotto, ma il paziente sarà comunque soggetto a follow-up.

RACCOLTA DEI DATI E FOLLOW-UP La raccolta dei dati sarà una combinazione di valutazioni da parte di un medico, studente di medicina qualificato o infermiere al giorno 1 e 7 e auto-segnalazione, utilizzando questionari online al giorno 2-6, 14, 28 e 90. I partecipanti allo studio saranno seguiti per un totale di 90 giorni. Inoltre, i dati saranno recuperati dalle cartelle cliniche e dal registro nazionale danese dei pazienti e dal sistema di registrazione civile.

RITIRO A parte il ritiro del consenso scritto da parte del partecipante, i partecipanti saranno ritirati dallo studio se lo sperimentatore lo ritiene necessario a causa della sicurezza del partecipante. I motivi di sicurezza comprendono qualsiasi evento avverso grave non intenzionale correlato al trattamento.

Nessun partecipante sarà registrato come perso al follow-up. La violazione del protocollo verrà segnalata se i partecipanti non ricevono la dose completa del farmaco oggetto dello studio o non rispondono a uno o più questionari, a meno che il paziente non sia stato ricoverato in ospedale.

TRATTAMENTO

Sia i trattamenti attivi che il trattamento con placebo saranno preparati, confezionati ed etichettati dai farmacisti della farmacia della regione della capitale in Danimarca. Per garantire il pieno accecamento sia per i partecipanti che per gli investigatori, tutto il trattamento sarà coperto da capsule identiche non trasparenti.

L'aderenza al trattamento sarà valutata attraverso i questionari giornalieri basati sul web nei giorni 2-6 e mediante la raccolta della scatola vuota della medicina alla valutazione il giorno 7.

Amantadina I partecipanti randomizzati al trattamento attivo con amantadina riceveranno una dose giornaliera di 200 mg di amantadina con 100 mg (1 capsula) due volte al giorno per un totale di cinque giorni. I pazienti con funzionalità renale ridotta (velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR 35-60 ml/min)) riceveranno la stessa dose il primo giorno, ma dal giorno 2-5 una dose ridotta di 100 mg una volta al giorno (dose giornaliera 100 mg) essere somministrato. La sicurezza dell'amantadina è ben testata per il trattamento e la profilassi dell'influenza A a 200 mg al giorno per un massimo di sei settimane. L'amantadina ha un'emivita di 17 ore.

I partecipanti randomizzati a ricevere il placebo riceveranno capsule di placebo orale di lattosio monoidrato non attivo. Il numero di capsule di placebo è uguale al numero di capsule di amantadina.

RISCHI E BENEFICI ATTESI L'amantadina è stata precedentemente utilizzata nel trattamento dell'influenza A e ha dimostrato di ridurre la diffusione del virus dell'influenza A e di ridurre la durata dei sintomi di circa un terzo, se somministrata precocemente.

Gli attuali studi in vitro indicano che proprietà simili possono essere presenti contro SARS-CoV-2. Uno studio precedente ha mostrato un effetto dell'amantadina sui coronavirus e uno studio recente propone che l'amantadina possa essere utilizzata per mitigare l'effetto della SARS-CoV-2.

Poiché l'amantadina potrebbe potenzialmente interrompere la via lisosomiale, ridurre la replicazione di SARS-CoV-2 e l'infiammazione indotta dal virus nei pazienti positivi a SARS-CoV-2, può fungere da potente terapia che porta a migliori risultati clinici.

Gli effetti collaterali più comuni dell'amantadina includono nausea, vertigini (vertigini) e insonnia. Possono verificarsi visione offuscata e/o acuità mentale compromessa. Le reazioni avverse riportate meno frequentemente (dall'1 al 5%) sono: depressione, ansia e irritabilità, allucinazioni, confusione, anoressia, secchezza delle fauci, costipazione, atassia, liveso reticularis, edema periferico, ipotensione ortostatica, cefalea, sonnolenza, nervosismo, disturbi del sogno, agitazione, naso secco, diarrea e affaticamento.

TRATTAMENTO DEI DATI Il consenso orale e scritto, incluso l'accesso alla cartella clinica, deve essere dato dal partecipante alla valutazione iniziale. Una volta ottenuto il consenso informato, i ricercatori, lo sponsor, i rappresentanti dello sponsor e le autorità regolatorie competenti avranno accesso diretto alla cartella clinica del paziente. Si avrà accesso alle informazioni nella cartella clinica nella misura in cui è necessario per il completamento dello studio, così come il controllo compreso l'automonitoraggio, il controllo di qualità e il monitoraggio da parte delle autorità di regolamentazione.

Dati basali al giorno 1, risultati PCR SARS-CoV-2 al giorno 7, esiti primari e secondari; la mortalità per tutte le cause, la necessità di ventilazione meccanica, il ricovero sono recuperati dalle cartelle cliniche.

Tutti i dati sui partecipanti saranno registrati e conservati in un unico modulo elettronico di segnalazione dei casi (eCRF) sotto un numero di identificazione del paziente dello studio (ID).

Lo sponsor e i ricercatori sono obbligati a trattare tutti i dati sui partecipanti allo studio in modo confidenziale in conformità con il regolamento generale sulla protezione dei dati [21] e la legge sulla protezione dei dati. Il ricercatore principale è responsabile del completamento delle eCRF per tutti i partecipanti allo studio. Alla fine dello studio, il ricercatore primario estrarrà i dati dal database elettronico per eseguire le analisi pianificate sugli esiti primari e secondari. I dati dello studio saranno successivamente pubblicati solo in forma pseudonima.

STATISTICHE

Dimensione del campione L'endpoint primario è lo stato clinico al giorno 14 su una scala ordinale a otto punti. Di seguito sono riportate le probabilità presunte di trovarsi in un determinato stato clinico il giorno 14. Se vogliamo rilevare un rapporto di probabilità per un punteggio della scala ordinale più alto di 0,5 con placebo come gruppo di riferimento e una potenza simulata dell'80%, è necessaria una dimensione del campione target di 121 pazienti per braccio. Pertanto, è richiesta una dimensione totale del campione di 242 partecipanti. I tassi di ospedalizzazione, fabbisogno di ossigeno, ventilazione meccanica, supporto degli organi e mortalità sono stimati sulla base dei dati epidemiologici COVID-19 riportati dal Danish Serum Institute e di studi descrittivi da Danimarca, California e Islanda.

Descrittore Punteggio Probabilità Nessuna limitazione alle attività. 1 0,526 Limitazioni alle attività. 2 0.354 Ricoverato senza ossigenoterapia. 3 0,028 Ossigeno tramite maschera o cannule nasali. 4 0,048 Ventilazione non invasiva o ossigeno ad alto flusso. 5 0,028 Intubazione e ventilazione meccanica. 6 0,012 Ventilazione + supporto organi aggiuntivo, 7 0,004 Ossigenazione extra corporea della membrana (ECMO) Morte. 8 0.000

Analisi statistica dei dati Le variabili continue normalmente distribuite sono presentate come media con deviazione standard e vengono applicati i test t. Le variabili continue non normalmente distribuite sono presentate come mediane con quantili del 25% e del 75% e vengono applicati i test di Mann-Whitney.

I dati categorici sono presentati come conteggi con frequenze. Per i dati categorici utilizziamo il test chi-quadrato se il numero di celle è superiore a 5 e il test esatto o la simulazione di Fisher se le celle sono inferiori a 5. L'endpoint primario sarà valutato utilizzando un modello di probabilità proporzionale aggiustato per età, sesso, indice di comorbilità di Charlson (CCI) e vaccinazione. L'analisi primaria sarà intenzione di trattare, tuttavia forniremo anche un'analisi per protocollo.

Tutti i test vengono eseguiti a un livello di significatività di 0,05.

PUBBLICAZIONE

I risultati positivi, inconcludenti e negativi dello studio saranno pubblicati. Lo studio sarà registrato su www.clinicaltrials.gov e www.clinicaltrialregister.eu prima dell'inizio. Inoltre, i risultati della sperimentazione verranno caricati su EudraCT il prima possibile e non oltre 1 anno dopo il completamento della sperimentazione. I dati saranno successivamente pubblicati su www.clinicaltrialregister.eu.

FINANZIAMENTO L'iniziativa per questo studio è stata presa dallo sponsor e dai medici del dipartimento di malattie infettive dell'ospedale di Hvidovre. Lo studio è una collaborazione tra i ricercatori delle due istituzioni. Lo studio sarà istituito e completato dal personale dei dipartimenti di malattie infettive dell'ospedale di Hvidovre. Lo sponsor ha fornito l'idea per lo studio, la conoscenza di base degli effetti dell'amantadina sulla SARS-CoV-2 e ha ottenuto finanziamenti da un fondo privato. Lo studio è finanziato con 2.000.000 DKK dalla fondazione privata BioInnovation Institute (BII). I partecipanti allo studio e il comitato etico della ricerca della regione della capitale della Danimarca saranno informati se sono stati concessi ulteriori finanziamenti.

Sponsor e investigatori sono indipendenti da interessi economici o concorrenti. I partecipanti non riceveranno alcun rimborso economico. I risultati dello studio sono solo per uso scientifico e pubblico e non hanno alcun interesse commerciale.