Amantadin mod COVID-19 (ACT)

BAGGRUND

Globalt har Corona virus sygdom 19 (COVID-19) forårsaget mere end 2,2 millioner dødsfald.

De fleste inficerede tilfælde har milde luftvejssymptomer og feber og kommer sig spontant inden for to uger. For ca. 20 % af tilfældene vil sygdommen dog udvikle sig til lungebetændelse og i de mest alvorlige tilfælde respirationssvigt, multipel organdysfunktion og død. Personer i alderen ≥ 50 år og voksne med kendt komorbiditet eller fedme er i særlig risiko for et alvorligt sygdomsforløb.

Inden for det seneste år har behandlinger vist sig at være gavnlige for svær COVID-19 i randomiserede kontrollerede forsøg. Ingen behandling har dog vist sig at hæmme progression fra mild til svær COVID-19. En sådan behandling kan potentielt have stor indflydelse på langsigtet sygelighed og dødelighed, især i områder med begrænset adgang til vacciner. Den hurtigste måde at identificere en sådan behandling på kan være genbrugsmedicin. Andre fordele ved genbrugte lægemidler omfatter overkommelige priser og kendte sikkerhedsprofiler.

Amantadin er en potentiel behandlingskandidat, der i årevis har været ansat i klinikken til behandling af influenzavirus A-infektion og til behandling af dyskinesi forbundet med Parkinsons sygdom. Desuden er en potentiel genanvendelse af amantadin til forebyggelse og behandling af svær akut respiratorisk syndrom coronavirus(SARS CoV-2) infektion blevet foreslået. To viroporiner er blevet identificeret i genomet af SARS-CoV-2, Protein E og Protein 3a, med stærke ligheder med viroporinerne i det dødelige coronavirus SARS-CoV-1. Ekspressionen af ​​både protein E og 3a har vist sig at fremme SARS-CoV-1-replikation og virulens, og deletionen af ​​SARS CoV-1-protein E-gen svækkes virussen. Amantadin har tidligere vist sig at binde og hæmme protein E. Nedsættelse af E-protein-ionkanalaktivitet i SARS CoV-1 nedsætter ødemakkumulering, som er den vigtigste determinant for akut respiratorisk distress syndrom (ARDS). Endvidere blev niveauer af inflammasom-aktiveret interleukin-1b, tumornekrosefaktor (TNF) og interleukin-6 reduceret i lungeluftvejene hos dyr inficeret med vira, der mangler E-proteinionkanalaktivitet, hvilket indikerer, at E-proteinionkanalfunktion er nødvendig for inflammasom aktivering. Alle disse nøglecytokiner fremmer progressionen af ​​lungeskade og ARDS-patologi. Som sådan kan amantadin ved potentielt at blokere protein E-ionkanalaktivitet forhindre alvorlig progression af SARS-CoV-2. Således antager vi, at amantadin kan forbedre sygdomsprogression hos personer med SARS-CoV-2-infektion.

MÅL Formålet med undersøgelsen er at undersøge, om tidlig præemptiv behandling med amantadin hos ikke-hospitaliserede højrisikopersoner med COVID-19 sygdom kan begrænse sygdomsprogression.

DESIGN Dette er en randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret undersøgelse, der sammenligner amantadin med placebo 1:1. Opfølgning er 90 dage i alt, med tæt opfølgning i løbet af de første 14 dage og overvågning af alvorlige bivirkninger (SAE) gennem hele undersøgelsesperioden.

Personer, der tester positive for SARS-CoV-2 ved polymerase-kædereaktion (PCR)-testning, vil blive identificeret gennem lister fra laboratorier, der udfører testene, og rekrutteret gennem invitationsbreve samt onlineannoncering. Hvis de opfylder alle inklusionskriterierne og ingen af ​​eksklusionskriterierne og vælger at give samtykke til tilmelding efter grundig mundtlig og skriftlig information, vil de gå videre til randomisering.

RANDOMISERING OG BLINDING Ublindet personale på det regionale apotek vil udføre randomisering i en af ​​to arme (forhold 1:1). Randomiseringslisten vil blive genereret centralt i tilfældige blokke. Blindet personale vil ikke have adgang til randomiseringsnøglen. Alle efterforskere, resultatbedømmere og undersøgelsesdeltagere vil blive blindet over for behandlingstildelingen.

Nødafblænding kan udføres, hvis det er nødvendigt af hensyn til undersøgelsesdeltagerens velfærd. Der bør gøres en indsats for at undgå afblænding. Er behandlingen af ​​en patient blevet afblindet, skal behandlingsforløbet afbrydes, men patienten vil stadig være underlagt opfølgning.

DATAINDSAMLING OG OPFØLGNING Dataindsamling vil være en kombination af vurderinger foretaget af en læge, uddannet medicinstuderende eller sygeplejerske på dag 1 og 7 og selvrapportering ved brug af online spørgeskemaer på dag 2-6, 14, 28 og 90. Studiedeltagere vil blive fulgt i i alt 90 dage. Desuden vil data blive hentet fra lægejournaler og det danske patientregister og civilregistreringssystemet.

TILBAGETRÆKNING Udover deltagerens egen tilbagetrækning af skriftligt samtykke, vil deltagerne blive trukket tilbage fra undersøgelsen, hvis investigator finder det nødvendigt af hensyn til deltagernes sikkerhed. Sikkerhedsårsager omfatter enhver utilsigtet alvorlig bivirkning relateret til behandlingen.

Ingen deltagere vil blive registreret som tabte for at følge op. Protokolbrud vil blive rapporteret, hvis deltagerne ikke modtager den fulde dosis af undersøgelseslægemidlet eller undlader at besvare et eller flere af spørgeskemaerne, medmindre patienten er blevet indlagt på hospitalet.

BEHANDLING

Både aktive behandlinger og placebobehandling vil blive tilberedt, pakket og mærket af farmaceuter på apoteket i Region Hovedstaden i Danmark. For at sikre fuld blinding for både deltagere og efterforskere vil al behandling blive dækket af ikke-gennemsigtige identiske kapsler.

Behandlingsadhærens vil blive vurderet gennem de daglige webbaserede spørgeskemaer på dag 2-6 og ved afhentning af den tomme medicinæske ved vurdering på dag 7.

Amantadin Deltagere randomiseret til aktiv behandling med amantadin vil modtage en daglig dosis på 200 mg amantadin med 100 mg (1 kapsel) to gange dagligt i i alt fem dage. Patienter med nedsat nyrefunktion (estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR 35-60 ml/min)) vil modtage den samme dosis på dag ét, men fra dag 2-5 vil en reduceret dosis på 100 mg én gang dagligt (daglig dosis 100 mg) blive administreret. Amantadins sikkerhed er veltestet til behandling og profylakse af influenza A ved 200 mg dagligt i op til seks uger. Amantadin har en halveringstid på 17 timer.

Deltagere, der er randomiseret til at modtage placebo, vil modtage ikke-aktive lactosemonohydrat orale placebokapsler. Antallet af placebokapsler er lig med antallet af amantadinkapsler.

FORVENTEDE RISICI OG FORDELE Amantadin har tidligere været brugt til behandling af influenza A og har vist sig at reducere udskillelsen af ​​influenza A-virus og forkorte varigheden af ​​symptomer med omkring en tredjedel, hvis det administreres tidligt.

Aktuelle in vitro undersøgelser indikerer, at lignende egenskaber kan være til stede mod SARS-CoV-2. En ældre undersøgelse har vist en effekt af amantadin på coronavirus, og en nylig undersøgelse foreslår, at amantadin kan bruges til at afbøde virkningen af ​​SARS-CoV-2.

Da amantadin potentielt kan forstyrre den lysosomale vej, mindske replikationen af ​​SARS-CoV-2 såvel som virusinduceret inflammation hos SARS-CoV-2-positive patienter, kan det tjene som et potent terapeutisk middel, der fører til bedre kliniske resultater.

De mest almindelige bivirkninger af amantadin omfatter kvalme, svimmelhed (ørhed) og søvnløshed. Sløret syn og/eller nedsat mental skarphed kan forekomme. Mindre hyppigt (1 til 5 %) rapporterede bivirkninger er: Depression, angst og irritabilitet, hallucinationer, forvirring, anoreksi, mundtørhed, forstoppelse, ataksi, livedo reticularis, perifert ødem, ortostatisk hypotension, hovedpine, somnolens, nervøsitet, drømmeabnormitet, agitation, tør næse, diarré og træthed.

DATAHÅNDTERING Mundtligt og skriftligt samtykke, herunder journalindsigt, skal gives af deltageren ved den indledende vurdering. Når det informerede samtykke er opnået, vil efterforskere, sponsor, repræsentanter for sponsoren og de relevante regulerende myndigheder have direkte adgang til patientens journal. Oplysninger i journalen vil blive tilgået i det omfang, det er nødvendigt for gennemførelsen af ​​undersøgelsen, samt kontrol herunder egenkontrol, kvalitetskontrol og overvågning fra tilsynsmyndigheder.

Baselinedata på dag 1, SARS-CoV-2 PCR-resultater på dag 7, primære og sekundære resultater; dødelighed af alle årsager, behov for mekanisk ventilation, indlæggelse hentes fra journaler.

Alle data om deltagere vil blive registreret og opbevaret i en enkelt elektronisk case-rapportformular (eCRF) under ét patientidentifikationsnummer (ID).

Sponsor og efterforskere er forpligtet til at behandle alle data om studiedeltagere fortroligt i overensstemmelse med den generelle databeskyttelsesforordning [21] og databeskyttelsesloven. Den primære investigator er ansvarlig for at udfylde eCRF'er for alle forsøgsdeltagere. Ved afslutningen af ​​undersøgelsen vil den primære investigator udtrække data fra den elektroniske database for at udføre de planlagte analyser af primære og sekundære resultater. Undersøgelsesdata vil efterfølgende kun blive offentliggjort i pseudonym form.

STATISTIKKER

Prøvestørrelse Det primære endepunkt er klinisk status på dag 14 på en ottepunkts ordinal skala. De antagne sandsynligheder for at være i en bestemt klinisk tilstand på dag 14 er vist nedenfor. Hvis vi ønsker at detektere et oddsratio for en højere ordinal skala-score på 0,5 med placebo som referencegruppe og en simuleret styrke på 80 %, er en målprøvestørrelse på 121 patienter pr. arm nødvendig. Der kræves således en samlet stikprøvestørrelse på 242 deltagere. Indlæggelsesrater, iltbehov, mekanisk ventilation, organstøtte og dødelighed er estimeret baseret på epidemiologiske COVID-19 data rapporteret fra Dansk Serum Institut og beskrivende undersøgelser fra Danmark, Californien og Island.

Deskriptor Score Sandsynlighed Ingen begrænsninger for aktiviteter. 1 0,526 Begrænsninger for aktiviteter. 2 0,354 Indlagt ingen iltbehandling. 3 0,028 Ilt ved maske eller næsestifter. 4 0,048 Non-invasiv ventilation eller højt flow oxygen. 5 0,028 Intubation og mekanisk ventilation. 6 0,012 Ventilation + ekstra organstøtte, 7 0,004 Extra corporal membrane oxygenation (ECMO) Dødsfald. 8 0.000

Statistisk analyse af data Normalfordelte kontinuerte variable præsenteres som middelværdier med standardafvigelse og t-test anvendes. Ikke-normalfordelte kontinuerte variable præsenteres som median med 25 % og 75 % kvantiler, og Mann-Whitney tests anvendes.

Kategoriske data præsenteres som tællinger med frekvenser. Til kategoriske data bruger vi chi-kvadrattest, hvis celleantal er over 5 og Fishers eksakte test eller simulering, hvis celler er under 5. Det primære endepunkt vil blive vurderet ved hjælp af en proportional oddsmodel, der justerer for alder, køn, Charlsons komorbiditetsindeks (CCI) og vaccination. Den primære analyse vil være intention om at behandle, men vi vil også levere en pr-protokolanalyse.

Alle tests udføres på et signifikansniveau på 0,05.

OFFENTLIGGØRELSE

Positive, inkonklusive såvel som negative resultater af undersøgelsen vil blive offentliggjort. Undersøgelsen vil blive registreret på www.clinicaltrials.gov og www.clinicaltrialregister.eu før påbegyndelse. Derudover vil forsøgsresultater blive uploadet til EudraCT så hurtigt som muligt og senest 1 år efter forsøgets afslutning. Data vil efterfølgende blive offentliggjort på www.clinicaltrialregister.eu.

FINANSIERING Initiativet til denne undersøgelse er taget af sponsor og læger ved Infektionsmedicinske Afdelinger på Hvidovre Hospital. Undersøgelsen er et samarbejde mellem forskere i de to institutioner. Undersøgelsen vil blive sat op og afsluttet af personale på Infektionsmedicinske Afdelinger på Hvidovre Hospital. Sponsoren har givet idéen til undersøgelsen, baggrundsviden om virkningerne af amantadin på SARS-CoV-2 og har opnået finansiering fra en privat fond. Undersøgelsen er finansieret med 2.000.000 kr. fra den private fond BioInnovation Institute (BII). Studiedeltagere og Region Hovedstadens Forskningsetiske Komité vil blive informeret, hvis der er bevilget yderligere midler.

Sponsor og efterforskere er uafhængige af økonomiske eller konkurrerende interesser. Deltagerne får ikke økonomisk refusion. Resultater fra undersøgelsen er kun til videnskabelig og offentlig brug og har ingen kommerciel interesse.