COVID-19에 대한 아만타딘 (ACT)

배경

전 세계적으로 코로나 바이러스 질병 19(COVID-19)로 인해 220만 명이 넘는 사망자가 발생했습니다.

대부분의 감염 사례는 가벼운 호흡기 증상과 발열을 나타내며 2주 이내에 자연 회복됩니다. 그러나 약 20%의 사례에서 질병은 폐렴으로 진행되며 가장 심한 경우에는 호흡 부전, 다발성 기능 장애 및 사망에 이릅니다. 50세 이상의 개인과 알려진 동반이환 또는 비만이 있는 성인은 특히 중증 질병의 위험이 있습니다.

지난 1년 동안 치료는 무작위 대조 시험에서 중증 COVID-19에 유익한 것으로 입증되었습니다. 그러나 경증에서 중증 COVID-19로의 진행을 억제하는 것으로 입증된 치료법은 없습니다. 이러한 치료법은 특히 백신에 대한 접근이 제한된 지역에서 잠재적으로 장기적인 이환율과 사망률에 큰 영향을 미칠 수 있습니다. 그러한 치료법을 식별하는 가장 빠른 방법은 용도 변경된 약물일 수 있습니다. 용도 변경 약물의 다른 이점으로는 저렴한 가격과 알려진 안전성 프로필이 있습니다.

아만타딘은 인플루엔자 바이러스 A 감염의 치료 및 파킨슨병과 관련된 이상운동증의 치료를 위해 임상에서 수년간 사용되어 온 잠재적인 치료 후보입니다. 또한, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스(SARS CoV-2) 감염의 예방 및 치료를 위한 아만타딘의 잠재적 용도 변경이 제안되었습니다. SARS-CoV-2, 단백질 E 및 단백질 3a의 게놈에서 두 가지 바이로포린이 확인되었으며 치명적인 코로나바이러스 SARS-CoV-1의 바이로포린과 매우 유사합니다. 단백질 E와 3a 모두의 발현은 SARS-CoV-1 복제와 독성을 촉진하는 것으로 나타났으며 SARS CoV-1 단백질 E 유전자의 결실은 바이러스를 약화시킵니다. 아만타딘은 이전에 단백질 E에 결합하여 억제하는 것으로 나타났습니다. SARS CoV-1에서 E 단백질 이온 채널 활동을 낮추면 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)의 주요 결정 요인인 부종 축적이 감소합니다. 또한, E 단백질 이온 채널 활동이 부족한 바이러스에 감염된 동물의 폐 기도에서 inflammasome 활성화 인터루킨-1b, 종양 괴사 인자(TNF) 및 인터루킨-6 수치가 감소했으며, 이는 E 단백질 이온 채널 기능이 다음을 위해 필요함을 나타냅니다. 인플라마솜 활성화. 이러한 모든 주요 사이토카인은 폐 손상 및 ARDS 병리의 진행을 촉진합니다. 따라서 단백질 E 이온 채널 활동을 잠재적으로 차단함으로써 아만타딘은 SARS-CoV-2의 심각한 진행을 예방할 수 있습니다. 따라서 우리는 아만타딘이 SARS-CoV-2 감염자의 질병 진행을 개선할 수 있다는 가설을 세웁니다.

목적 이 연구의 목적은 COVID-19 질병이 있는 입원하지 않은 고위험 성인 개인에서 아만타딘을 사용한 조기 선제 요법이 질병 진행을 제한할 수 있는지 조사하는 것입니다.

설계 이것은 아만타딘과 위약을 1:1로 비교하는 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구입니다. 후속 조치는 총 90일이며 처음 14일 동안 면밀한 후속 조치를 취하고 연구 기간 동안 심각한 부작용(SAE)을 모니터링합니다.

중합효소연쇄반응(PCR) 검사를 통해 SARS-CoV-2 양성 판정을 받은 사람은 검사를 수행하는 실험실 목록을 통해 식별되고 초청장과 온라인 광고를 통해 모집됩니다. 포함 기준을 모두 충족하고 제외 기준을 하나도 충족하지 않고 철저한 구두 및 서면 정보를 제공한 후 등록에 동의하기로 선택한 경우 무작위 배정을 진행합니다.

무작위화 및 맹검 지역 약국의 맹검되지 않은 직원이 두 군 중 하나로 무작위화를 수행합니다(비율 1:1). 무작위화 목록은 무작위 블록에서 중앙에서 생성됩니다. 눈이 먼 인원은 무작위 키에 접근할 수 없습니다. 모든 조사자, 결과 평가자 및 연구 참가자는 치료 할당에 대해 눈이 멀게 됩니다.

연구 참가자의 복지를 위해 필요한 경우 긴급 맹검 해제를 수행할 수 있습니다. 눈이 멀지 않도록 노력해야 합니다. 환자의 치료가 맹검 해제된 경우 치료 과정을 중단해야 하지만 환자는 여전히 후속 조치를 받아야 합니다.

데이터 수집 및 후속 조치 데이터 수집은 1일과 7일에 의사, 훈련된 의대생 또는 간호사에 의한 평가와 2-6일, 14일, 28일 및 90일에 온라인 설문지를 사용한 자가 보고의 조합입니다. 연구 참가자는 총 90일 동안 추적됩니다. 또한 의료 파일, 덴마크 국가 환자 등록부 및 시민 등록 시스템에서 데이터를 검색할 것입니다.

탈퇴 참가자 본인의 서면 동의 철회와 별도로 연구자가 참가자의 안전을 위해 필요하다고 판단하는 경우 참가자는 연구에서 탈퇴됩니다. 안전상의 이유는 치료와 관련된 의도하지 않은 심각한 부작용을 포함합니다.

후속 조치를 위해 참가자가 손실된 것으로 등록되지 않습니다. 프로토콜 위반은 환자가 병원에 ​​입원하지 않는 한 참가자가 연구 약물의 전체 용량을 받지 않거나 하나 이상의 설문지에 응답하지 않는 경우 보고됩니다.

치료

활성 치료제와 위약 치료제는 모두 덴마크 수도권 약국의 약사에 의해 준비, 포장 및 라벨링됩니다. 참가자와 조사자 모두에게 완전한 눈가림을 보장하기 위해 모든 치료는 불투명한 동일한 캡슐로 처리됩니다.

치료 순응도는 2-6일에 일일 웹 기반 설문지를 통해 평가하고 7일 평가에서 빈 약 상자를 수거하여 평가합니다.

아만타딘 아만타딘을 사용한 적극적인 치료에 무작위로 배정된 참가자는 총 5일 동안 하루에 두 번 100mg(1캡슐)이 포함된 200mg 아만타딘의 일일 용량을 받게 됩니다. 신기능 저하 환자(예상 사구체여과율(eGFR 35-60 ml/min))는 첫날에 동일한 용량을 투여하지만, 2-5일째부터는 1일 1회 100mg씩 감량(1일 용량 100mg)한다. 투여한다. 아만타딘의 안전성은 인플루엔자 A의 치료 및 예방에 대해 최대 6주 동안 하루 200mg으로 잘 테스트되었습니다. 아만타딘의 반감기는 17시간입니다.

위약을 받도록 무작위로 배정된 참가자는 비활성 유당 일수화물 경구 위약 캡슐을 받게 됩니다. 위약 캡슐의 수는 아만타딘 캡슐의 수와 같습니다.

예상 위험 및 이점 Amantadine은 이전에 A형 인플루엔자 치료에 사용되었으며 조기에 투여할 경우 A형 인플루엔자 바이러스 발산을 줄이고 증상 지속 기간을 약 1/3로 단축시키는 것으로 나타났습니다.

현재 체외 연구는 SARS-CoV-2에 대해 유사한 특성이 존재할 수 있음을 나타냅니다. 이전 연구에서는 아만타딘이 코로나바이러스에 미치는 영향을 보여 주었으며 최근 연구에서는 아만타딘을 사용하여 SARS-CoV-2의 영향을 완화할 수 있다고 제안합니다.

아만타딘은 잠재적으로 리소좀 경로를 방해하고 SARS-CoV-2 양성 환자의 바이러스 유도 염증뿐만 아니라 SARS-CoV-2의 복제를 감소시킬 수 있으므로 더 나은 임상 결과로 이어지는 강력한 치료제 역할을 할 수 있습니다.

아만타딘의 가장 흔한 부작용으로는 메스꺼움, 현기증(현기증), 불면증이 있습니다. 흐릿한 시야 및/또는 손상된 정신 시력이 발생할 수 있습니다. 덜 빈번하게(1~5%) 보고된 이상 반응은 다음과 같습니다. 동요, 마른 코, 설사 및 피로.

데이터 취급 의료 기록 접근을 포함한 구두 및 서면 동의는 초기 평가에서 참가자가 제공해야 합니다. 정보에 입각한 동의를 얻으면 연구자, 후원자, 후원자의 대표 및 관련 규제 당국은 환자의 의료 기록에 직접 액세스할 수 있습니다. 의료 기록의 정보는 연구 완료 및 자체 모니터링, 품질 관리 및 규제 당국의 모니터링을 포함한 관리에 필요한 범위 내에서 액세스됩니다.

1일 기준 데이터, 7일 SARS-CoV-2 PCR 결과, 1차 및 2차 결과; 모든 원인으로 인한 사망, 기계적 환기의 필요성, 입원은 의료 기록에서 검색됩니다.

참가자에 대한 모든 데이터는 하나의 연구 환자 식별 번호(ID)로 단일 전자 사례 보고 양식(eCRF)에 등록 및 보관됩니다.

후원자와 조사자는 일반 데이터 보호 규정[21] 및 데이터 보호법에 따라 연구 참가자의 모든 데이터를 기밀로 처리할 의무가 있습니다. 1차 조사자는 모든 임상시험 참가자에 대한 eCRF를 작성해야 합니다. 연구 종료 시 1차 조사자는 1차 및 2차 결과에 대한 계획된 분석을 수행하기 위해 전자 데이터베이스에서 데이터를 추출합니다. 이후 연구 데이터는 가명 형식으로만 게시됩니다.

통계

샘플 크기 1차 종점은 8점 서수 척도에서 14일째 임상 상태입니다. 14일째 특정 임상 상태에 있을 것으로 추정되는 확률은 다음과 같습니다. 참조 그룹으로 위약을 사용하여 0.5의 더 높은 서수 척도 점수와 80%의 모의 검정력에 대한 승산비를 탐지하려면 팔당 121명의 환자라는 목표 샘플 크기가 필요합니다. 따라서 총 표본 크기는 242명이 필요합니다. 입원율, 산소 요구량, 기계적 환기, 장기 지원 및 사망률은 덴마크 혈청 연구소(Danish Serum Institute)에서 보고된 역학 COVID-19 데이터와 덴마크, 캘리포니아 및 아이슬란드의 기술 연구를 기반으로 추정됩니다.

설명자 점수 확률 활동에 제한이 없습니다. 1 0.526 활동 제한. 2 0.354 무산소 요법 입원. 3 0.028 마스크 또는 비강에 의한 산소. 4 0.048 비침습적 환기 또는 고유량 산소. 5 0.028 삽관 및 기계적 환기. 6 0.012 인공호흡 + 추가 장기 지원, 7 0.004 체외막 산소화(ECMO) 사망. 8 0.000

데이터의 통계적 분석 정상적으로 분포된 연속 변수는 표준편차를 갖는 평균으로 표시되며 t-테스트가 적용됩니다. 비정규 분포 연속 변수는 25% 및 75% 사분위수의 중앙값으로 표시되며 Mann-Whitney 테스트가 적용됩니다.

범주형 데이터는 빈도가 있는 개수로 표시됩니다. 범주형 데이터의 경우 셀 수가 5보다 크면 카이제곱 테스트를 사용하고 셀이 5보다 작으면 Fisher의 정확한 테스트 또는 시뮬레이션을 사용합니다. 1차 종점은 연령, 성별, 찰슨 동반이환 지수(CCI) 및 백신 접종에 대해 조정된 비례 확률 모델을 사용하여 평가됩니다. 기본 분석은 치료 의도이지만 프로토콜별 분석도 제공합니다.

모든 테스트는 0.05의 유의 수준에서 수행됩니다.

출판

긍정적이고 결정적이지 않으며 부정적인 연구 결과도 발표될 것입니다. 연구는 www.clinicaltrials.gov에 등록됩니다. 시작하기 전에 www.clinicaltrialregister.eu. 또한 시험 결과는 가능한 한 빨리, 시험 완료 후 1년 이내에 EudraCT에 업로드됩니다. 이후 데이터는 www.clinicaltrialregister.eu에 게시됩니다.

자금 조달 이 연구의 주도권은 후원자와 Hvidovre 병원 전염병 부서의 의사가 맡았습니다. 이 연구는 두 기관의 연구원 간의 협력입니다. 이 연구는 Hvidovre 병원의 전염병 부서 직원이 설정하고 완료할 것입니다. 후원자는 연구에 대한 아이디어, SARS-CoV-2에 대한 아만타딘의 효과에 대한 배경 지식을 제공했으며 민간 기금에서 자금을 조달했습니다. 연구 자금은 2.000.000입니다. 민간 재단 BioInnovation Institute(BII)의 DKK. 연구 참여자와 덴마크 수도권의 연구 윤리 위원회는 추가 자금 지원이 승인된 경우 통보를 받게 됩니다.

후원자와 조사자는 경제적 또는 경쟁적 이해관계와 무관합니다. 참가자는 금전적 보상을 받지 않습니다. 연구 결과는 과학 및 공공 용도로만 사용할 수 있으며 상업적 이익이 없습니다.