Amantadina para COVID-19 (ACT)

FUNDO

Globalmente, a doença do vírus Corona 19 (COVID-19) causou mais de 2,2 milhões de mortes.

A maioria dos casos infectados apresenta sintomas respiratórios leves e febre e se recupera espontaneamente em duas semanas. Entretanto, em aproximadamente 20% dos casos, a doença evoluirá para pneumonia e, nos casos mais graves, insuficiência respiratória, disfunção de múltiplos órgãos e óbito. Indivíduos com idade ≥ 50 anos e adultos com comorbidade conhecida ou obesidade correm risco particular de um curso grave da doença.

No ano passado, os tratamentos provaram ser benéficos para COVID-19 grave em ensaios controlados randomizados. No entanto, nenhum tratamento provou inibir a progressão de COVID-19 leve para grave. Tal tratamento poderia ter grande impacto na morbidade e mortalidade a longo prazo, especialmente em áreas com acesso limitado a vacinas. A maneira mais rápida de identificar tal tratamento pode ser drogas reaproveitadas. Outros benefícios dos medicamentos reaproveitados incluem preços acessíveis e perfis de segurança conhecidos.

A amantadina é um candidato potencial ao tratamento que há anos tem sido empregado na clínica para o tratamento da infecção pelo vírus influenza A e para o tratamento da discinesia associada à doença de Parkinson. Além disso, foi sugerido um potencial reaproveitamento da amantadina para a prevenção e tratamento da infecção pelo vírus corona da síndrome respiratória aguda grave (SARS CoV-2). Duas viroporinas foram identificadas no genoma do SARS-CoV-2, Proteína E e Proteína 3a, com fortes semelhanças com as viroporinas do coronavírus mortal SARS-CoV-1. Foi demonstrado que a expressão das proteínas E e 3a promove a replicação e a virulência do SARS-CoV-1, e a exclusão do gene da proteína E do SARS CoV-1 atenua o vírus. Foi demonstrado anteriormente que a amantadina se liga e inibe a proteína E. A redução da atividade do canal iônico da proteína E no SARS CoV-1 diminui o acúmulo de edema, que é o principal determinante da síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). Além disso, os níveis de interleucina-1b ativada por inflamassoma, fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina-6 foram reduzidos nas vias aéreas pulmonares dos animais infectados com vírus sem atividade do canal iônico da proteína E, indicando que a função do canal iônico da proteína E é necessária para ativação do inflamassoma. Todas essas citocinas-chave promovem a progressão do dano pulmonar e da patologia ARDS. Assim, ao bloquear potencialmente a atividade do canal iônico da proteína E, a amantadina pode impedir a progressão grave do SARS-CoV-2. Assim, levantamos a hipótese de que a amantadina pode melhorar a progressão da doença em pessoas com infecção por SARS-CoV-2.

OBJETIVOS O objetivo do estudo é investigar se a terapia preventiva precoce com amantadina em indivíduos adultos de alto risco não hospitalizados com doença de COVID-19 pode limitar a progressão da doença.

PROJETO Este é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo comparando amantadina com placebo 1:1. O acompanhamento é de 90 dias no total, com acompanhamento rigoroso durante os primeiros 14 dias e monitoramento de eventos adversos graves (SAE) durante todo o período do estudo.

As pessoas que testarem positivo para SARS-CoV-2 por teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) serão identificadas por meio de listas de laboratórios que realizam os testes e recrutadas por meio de cartas-convite e anúncios online. Caso preencham todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão e optem por consentir na inscrição após minuciosa informação oral e escrita, procederão à randomização.

RANDOMIZAÇÃO E CEGAGEM Funcionários não cegos da farmácia regional realizarão a randomização em um dos dois braços (proporção 1:1). A lista de randomização será gerada centralmente em blocos aleatórios. O pessoal cego não terá acesso à chave de randomização. Todos os investigadores, avaliadores de resultados e participantes do estudo serão cegos para a alocação do tratamento.

A revelação de emergência pode ser realizada se necessário, para o bem-estar do participante do estudo. Esforços devem ser feitos para evitar a desobstrução. Se o tratamento de um paciente for revelado, o curso de tratamento deve ser descontinuado, mas o paciente ainda estará sujeito a acompanhamento.

COLETA DE DADOS E ACOMPANHAMENTO A coleta de dados será uma combinação de avaliações por um médico, estudante de medicina treinado ou enfermeira no dia 1 e 7 e auto-relato, usando questionários online nos dias 2-6, 14, 28 e 90. Os participantes do estudo serão acompanhados por um total de 90 dias. Além disso, os dados serão recuperados de arquivos médicos e do registro nacional de pacientes dinamarquês e do sistema de registro civil.

RETIRADA Além da retirada do consentimento por escrito do próprio participante, os participantes serão retirados do estudo se o investigador achar necessário devido à segurança do participante. Razões de segurança incluem qualquer evento adverso grave não intencional relacionado ao tratamento.

Nenhum participante será registrado como perdido para acompanhamento. A violação do protocolo será relatada se os participantes não receberem a dose completa do medicamento do estudo ou não responderem a um ou mais dos questionários, a menos que o paciente tenha sido internado no hospital.

TRATAMENTO

Tanto os tratamentos ativos quanto o tratamento com placebo serão preparados, embalados e rotulados por farmacêuticos na farmácia da região da Capital na Dinamarca. Para garantir o cegamento total tanto para os participantes quanto para os investigadores, todo o tratamento será coberto por cápsulas idênticas e não transparentes.

A adesão ao tratamento será avaliada por meio de questionários diários baseados na web no dia 2-6 e pela coleta da caixa de remédios vazia na avaliação no dia 7.

Amantadina Os participantes randomizados para tratamento ativo com amantadina receberão uma dose diária de 200 mg de amantadina com 100 mg (1 cápsula) duas vezes ao dia por um total de cinco dias. Pacientes com função renal reduzida (taxa de filtração glomerular estimada (eGFR 35-60 ml/min)) receberão a mesma dose no primeiro dia, mas a partir do dia 2-5 uma dose reduzida de 100 mg uma vez ao dia (dose diária de 100 mg) será ser administrado. A segurança da amantadina foi bem testada para o tratamento e profilaxia da influenza A na dose de 200 mg por dia por até seis semanas. Amantadina tem uma meia-vida de 17 horas.

Os participantes randomizados para receber placebo receberão cápsulas de placebo oral de monohidrato de lactose não ativa. O número de cápsulas de placebo é igual ao número de cápsulas de amantadina.

RISCOS E BENEFÍCIOS ESPERADOS A amantadina foi previamente utilizada no tratamento da Influenza A e demonstrou reduzir a disseminação do vírus da Influenza A e encurtar a duração dos sintomas em cerca de um terço, se administrada precocemente.

Estudos in vitro atuais indicam que propriedades semelhantes podem estar presentes contra o SARS-CoV-2. Um estudo mais antigo mostrou um efeito da amantadina nos coronavírus e um estudo recente propõe que a amantadina pode ser usada para mitigar o efeito do SARS-CoV-2.

Como a amantadina pode potencialmente interromper a via lisossômica, diminuir a replicação do SARS-CoV-2, bem como a inflamação induzida por vírus em pacientes positivos para SARS-CoV-2, ela pode servir como uma terapêutica potente, levando a melhores resultados clínicos.

Os efeitos colaterais mais comuns da amantadina incluem náusea, tontura (tontura) e insônia. Pode ocorrer visão embaçada e/ou acuidade mental prejudicada. As reações adversas relatadas com menos frequência (1 a 5%) são: depressão, ansiedade e irritabilidade, alucinações, confusão, anorexia, boca seca, constipação, ataxia, livedo reticularis, edema periférico, hipotensão ortostática, dor de cabeça, sonolência, nervosismo, sonhos anormais, agitação, nariz seco, diarreia e fadiga.

TRATAMENTO DOS DADOS Consentimento oral e por escrito, incluindo acesso ao prontuário, deve ser dado pelo participante na avaliação inicial. Uma vez obtido o consentimento informado, os investigadores, patrocinador, representantes do patrocinador e as autoridades regulatórias relevantes terão acesso direto ao prontuário médico do paciente. As informações do prontuário serão acessadas na medida em que forem necessárias para a conclusão do estudo, bem como o controle, incluindo automonitoramento, controle de qualidade e monitoramento por autoridades reguladoras.

Dados da linha de base no dia 1, resultados da PCR SARS-CoV-2 no dia 7, resultados primários e secundários; mortalidade por todas as causas, necessidade de ventilação mecânica, hospitalização são recuperadas dos prontuários.

Todos os dados dos participantes serão registrados e mantidos em um único formulário eletrônico de relato de caso (eCRF) sob um número de identificação (ID) do paciente do estudo.

O patrocinador e os investigadores são obrigados a tratar todos os dados dos participantes do estudo de forma confidencial, de acordo com o Regulamento Geral de Proteção de Dados [21] e a Lei de Proteção de Dados. O investigador principal é responsável por preencher eCRFs para todos os participantes do estudo. No final do estudo, o investigador principal extrairá dados do banco de dados eletrônico para realizar as análises planejadas sobre os resultados primários e secundários. Os dados do estudo serão subsequentemente publicados apenas sob a forma de pseudônimos.

ESTATISTICAS

Tamanho da amostra O endpoint primário é o estado clínico no dia 14 em uma escala ordinal de oito pontos. As probabilidades assumidas de estar em um determinado estado clínico no dia 14 são mostradas abaixo. Se quisermos detectar uma razão de chances para uma pontuação de escala ordinal mais alta de 0,5 com placebo como grupo de referência e um poder simulado de 80%, é necessário um tamanho de amostra alvo de 121 pacientes por braço. Assim, é necessário um tamanho amostral total de 242 participantes. As taxas de hospitalização, necessidade de oxigênio, ventilação mecânica, suporte de órgãos e mortalidade são estimadas com base em dados epidemiológicos do COVID-19 relatados pelo Danish Serum Institute e estudos descritivos da Dinamarca, Califórnia e Islândia.

Probabilidade de Pontuação do Descritor Sem limitações para as atividades. 1 0,526 Limitações às atividades. 2 0,354 Hospitalizado sem oxigenoterapia. 3 0,028 Oxigênio por máscara ou sonda nasal. 4 0,048 Ventilação não invasiva ou oxigênio de alto fluxo. 5 0,028 Intubação e ventilação mecânica. 6 0,012 Ventilação + suporte de órgão adicional, 7 0,004 Oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) Óbito. 8 0,000

Análise estatística dos dados Variáveis ​​contínuas normalmente distribuídas são apresentadas como média com desvio padrão e testes t são aplicados. Variáveis ​​contínuas não normalmente distribuídas são apresentadas como medianas com quantis de 25% e 75% e testes de Mann-Whitney são aplicados.

Os dados categóricos são apresentados como contagens com frequências. Para dados categóricos, usamos o teste do qui-quadrado se as contagens de células estiverem acima de 5 e o teste ou simulação exata de Fisher se as células estiverem abaixo de 5. O endpoint primário será avaliado usando um modelo de probabilidade proporcional ajustado para idade, sexo, índice de comorbidade de Charlson (CCI) e vacinação. A análise primária será a intenção de tratar, no entanto, também forneceremos uma análise por protocolo.

Todos os testes são feitos com um nível de significância de 0,05.

PUBLICAÇÃO

Os resultados positivos, inconclusivos e negativos do estudo serão publicados. O estudo será registrado em www.clinicaltrials.gov e www.clinicaltrialregister.eu antes do início. Além disso, os resultados do estudo serão carregados no EudraCT o mais rápido possível e, no máximo, 1 ano após a conclusão do estudo. Os dados serão subsequentemente publicados em www.clinicaltrialregister.eu.

FINANCIAMENTO A iniciativa deste estudo foi tomada pelo patrocinador e médicos do Departamento de Doenças Infecciosas do Hospital Hvidovre. O estudo é uma cooperação entre pesquisadores das duas instituições. O estudo será organizado e concluído pela equipe do Departamento de Doenças Infecciosas do Hospital Hvidovre. O patrocinador forneceu a ideia para o estudo, conhecimento prévio dos efeitos da amantadina no SARS-CoV-2 e obteve financiamento de um fundo privado. O estudo é financiado com 2.000.000 DKK da fundação privada BioInnovation Institute (BII). Os participantes do estudo e o Comitê de Ética em Pesquisa da Região da Capital da Dinamarca serão informados, se financiamento adicional tiver sido concedido.

Patrocinador e investigadores são independentes de interesses econômicos ou concorrentes. Os participantes não serão reembolsados ​​financeiramente. Os resultados do estudo são apenas para uso científico e público e não têm interesse comercial.