Amantadyna na COVID-19 (ACT)

TŁO

Na całym świecie choroba wywołana wirusem koronowym 19 (COVID-19) spowodowała ponad 2,2 miliona zgonów.

Większość zakażonych przypadków objawia się łagodnymi objawami ze strony układu oddechowego i gorączką i samoistnie wraca do zdrowia w ciągu dwóch tygodni. Jednak w około 20% przypadków choroba postępuje do zapalenia płuc, aw najcięższych przypadkach do niewydolności oddechowej, dysfunkcji wielu narządów i śmierci. Szczególnie narażone na ciężki przebieg choroby są osoby w wieku ≥ 50 lat oraz osoby dorosłe ze stwierdzoną chorobą współistniejącą lub otyłością.

W ciągu ostatniego roku terapie okazały się korzystne w przypadku ciężkiego COVID-19 w randomizowanych kontrolowanych badaniach. Jednak żadne leczenie nie hamuje progresji od łagodnego do ciężkiego COVID-19. Takie leczenie mogłoby potencjalnie mieć duży wpływ na długoterminową zachorowalność i śmiertelność, zwłaszcza na obszarach o ograniczonym dostępie do szczepionek. Najszybszym sposobem identyfikacji takiego leczenia mogą być leki o zmienionym przeznaczeniu. Inne zalety leków o zmienionym przeznaczeniu obejmują przystępne ceny i znane profile bezpieczeństwa.

Amantadyna jest potencjalnym kandydatem do leczenia, który od lat jest stosowany w klinice do leczenia zakażenia wirusem grypy typu A oraz do leczenia dyskinez związanych z chorobą Parkinsona. Ponadto zasugerowano potencjalną zmianę przeznaczenia amantadyny do zapobiegania i leczenia zakażenia koronawirusem zespołu ostrej niewydolności oddechowej (SARS CoV-2). W genomie SARS-CoV-2 zidentyfikowano dwie wiroporyny, białko E i białko 3a, wykazujące silne podobieństwa do wiroporyn w śmiertelnym koronawirusie SARS-CoV-1. Wykazano, że ekspresja zarówno białka E, jak i 3a sprzyja replikacji i wirulencji SARS-CoV-1, a delecja genu białka E SARS CoV-1 osłabia wirusa. Wcześniej wykazano, że amantadyna wiąże i hamuje białko E. Obniżenie aktywności kanału jonowego białka E w SARS CoV-1 zmniejsza akumulację obrzęku, który jest głównym wyznacznikiem zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Ponadto poziomy aktywowanej inflamasomem interleukiny-1b, czynnika martwicy nowotworów (TNF) i interleukiny-6 były zmniejszone w drogach oddechowych zwierząt zakażonych wirusami pozbawionymi aktywności kanału jonowego białka E, co wskazuje, że funkcja kanału jonowego białka E jest wymagana do aktywacja inflamasomu. Wszystkie te kluczowe cytokiny sprzyjają postępowi uszkodzenia płuc i patologii ARDS. Jako taka, potencjalnie blokując aktywność kanału jonowego białka E, amantadyna może zapobiegać ciężkiej progresji SARS-CoV-2. Dlatego stawiamy hipotezę, że amantadyna może złagodzić postęp choroby u osób z zakażeniem SARS-CoV-2.

CELE Celem pracy jest zbadanie, czy wczesna terapia zapobiegawcza amantadyną u niehospitalizowanych dorosłych osób z grupy wysokiego ryzyka z chorobą COVID-19 może ograniczyć postęp choroby.

PROJEKT Jest to randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie porównujące amantadynę z placebo w stosunku 1:1. Obserwacja trwa łącznie 90 dni, ze ścisłą obserwacją przez pierwsze 14 dni i monitorowaniem ciężkich zdarzeń niepożądanych (SAE) przez cały okres badania.

Osoby, które uzyskają pozytywny wynik testu na SARS-CoV-2 metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), zostaną zidentyfikowane na podstawie list z laboratoriów przeprowadzających testy i zrekrutowane za pomocą zaproszeń, a także ogłoszeń internetowych. Jeśli spełnią wszystkie kryteria włączenia i żadne z kryteriów wykluczenia i zdecydują się wyrazić zgodę na rejestrację po dokładnych informacjach ustnych i pisemnych, przejdą do randomizacji.

RANDOMIZACJA I ZAŚLEPIENIE Niezaślepiony personel apteki regionalnej przeprowadzi randomizację do jednego z dwóch ramion (stosunek 1:1). Lista randomizacji będzie generowana centralnie w losowych blokach. Zaślepiony personel nie będzie miał dostępu do klucza losowego. Wszyscy badacze, osoby oceniające wyniki i uczestnicy badania nie będą wiedzieć o przydziale leczenia.

W razie potrzeby dla dobra uczestnika badania można przeprowadzić odślepienie awaryjne. Należy dołożyć starań, aby uniknąć odślepienia. Jeżeli leczenie pacjenta zostało odślepione, należy przerwać kurację, ale pacjent nadal będzie podlegał obserwacji.

ZBIERANIE DANYCH I KONTROLA Zbieranie danych będzie połączeniem ocen dokonanych przez lekarza, przeszkolonego studenta medycyny lub pielęgniarkę w dniu 1 i 7 oraz samoopisu za pomocą kwestionariuszy online w dniach 2-6, 14, 28 i 90. Uczestnicy badania będą obserwowani łącznie przez 90 dni. Ponadto dane będą pozyskiwane z dokumentacji medycznej oraz duńskiego krajowego rejestru pacjentów i systemu ewidencji ludności.

WYCOFANIE Z badania Oprócz wycofania pisemnej zgody przez uczestnika, uczestnicy zostaną wycofani z badania, jeśli badacz uzna to za konieczne ze względu na bezpieczeństwo uczestnika. Względy bezpieczeństwa obejmują wszelkie niezamierzone poważne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem.

Żaden uczestnik nie zostanie zarejestrowany jako utracony w celu śledzenia. Naruszenie protokołu zostanie zgłoszone, jeśli uczestnicy nie otrzymają pełnej dawki badanego leku lub nie odpowiedzą na jeden lub więcej kwestionariuszy, chyba że pacjent został przyjęty do szpitala.

LECZENIE

Zarówno terapia aktywna, jak i placebo będą przygotowywane, pakowane i etykietowane przez farmaceutów w aptece regionu stołecznego w Danii. Aby zapewnić pełne zaślepienie zarówno uczestników, jak i badaczy, całe leczenie będzie objęte nieprzezroczystymi identycznymi kapsułkami.

Przestrzeganie zaleceń dotyczących leczenia będzie oceniane za pomocą codziennych kwestionariuszy internetowych w dniach 2-6 oraz poprzez zbieranie pustego pudełka po lekach podczas oceny w dniu 7.

Amantadyna Uczestnicy losowo przydzieleni do aktywnego leczenia amantadyną będą otrzymywać dzienną dawkę 200 mg amantadyny z 100 mg (1 kapsułka) dwa razy dziennie przez łącznie pięć dni. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR 35-60 ml/min)) otrzymają taką samą dawkę pierwszego dnia, ale od 2-5 dnia zmniejszona dawka 100 mg raz na dobę (dawka dobowa 100 mg) być podawany. Bezpieczeństwo stosowania amantadyny w leczeniu i profilaktyce grypy A w dawce 200 mg na dobę przez okres do sześciu tygodni zostało dobrze przetestowane. Amantadyna ma okres półtrwania 17 godzin.

Uczestnicy losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo otrzymają doustne kapsułki placebo z nieaktywną jednowodną laktozą. Liczba kapsułek placebo jest równa liczbie kapsułek amantadyny.

OCZEKIWANE RYZYKO I KORZYŚCI Amantadyna była wcześniej stosowana w leczeniu grypy typu A i wykazano, że przy wczesnym podaniu zmniejsza siewstwo wirusa grypy typu A i skraca czas trwania objawów o około jedną trzecią.

Aktualne badania in vitro wskazują, że podobne właściwości mogą wykazywać przeciw SARS-CoV-2. Starsze badanie wykazało wpływ amantadyny na koronawirusy, a ostatnie badanie sugeruje, że amantadyna może być stosowana do łagodzenia skutków SARS-CoV-2.

Ponieważ amantadyna może potencjalnie zakłócać szlak lizosomalny, zmniejszać replikację SARS-CoV-2, a także zapalenie wywołane wirusem u pacjentów SARS-CoV-2 dodatnich, może służyć jako silny środek terapeutyczny prowadzący do lepszych wyników klinicznych.

Najczęstsze działania niepożądane amantadyny to nudności, zawroty głowy (zawroty głowy) i bezsenność. Może wystąpić niewyraźne widzenie i (lub) upośledzona ostrość umysłu. Rzadziej (od 1 do 5%) zgłaszane działania niepożądane to: depresja, niepokój i drażliwość, omamy, splątanie, jadłowstręt, suchość w jamie ustnej, zaparcia, ataksja, żyła siatkowata, obrzęk obwodowy, niedociśnienie ortostatyczne, ból głowy, senność, nerwowość, zaburzenia snu, pobudzenie, suchość w nosie, biegunka i zmęczenie.

PRZETWARZANIE DANYCH Podczas wstępnej oceny uczestnik musi wyrazić ustną i pisemną zgodę, w tym na dostęp do dokumentacji medycznej. Po uzyskaniu świadomej zgody badacze, sponsor, przedstawiciele sponsora i odpowiednie organy regulacyjne uzyskają bezpośredni dostęp do dokumentacji medycznej pacjenta. Dostęp do informacji zawartych w dokumentacji medycznej będzie możliwy w zakresie niezbędnym do realizacji badania, a także kontroli obejmującej samokontrolę, kontrolę jakości oraz monitoring przez organy regulacyjne.

Dane wyjściowe w dniu 1, wyniki SARS-CoV-2 PCR w dniu 7, wyniki pierwotne i drugorzędowe; śmiertelność z dowolnej przyczyny, konieczność wentylacji mechanicznej, hospitalizacja są pobierane z dokumentacji medycznej.

Wszystkie dane dotyczące uczestników zostaną zarejestrowane i przechowywane w jednym elektronicznym formularzu opisu przypadku (eCRF) pod jednym numerem identyfikacyjnym (ID) pacjenta uczestniczącego w badaniu.

Sponsor i badacze są zobowiązani do zachowania poufności wszystkich danych uczestników badania zgodnie z ogólnym rozporządzeniem o ochronie danych [21] i ustawą o ochronie danych. Główny badacz jest odpowiedzialny za wypełnienie eCRF dla wszystkich uczestników badania. Na koniec badania główny badacz wyodrębni dane z elektronicznej bazy danych w celu przeprowadzenia zaplanowanych analiz wyników pierwotnych i drugorzędowych. Dane z badań będą następnie publikowane wyłącznie w formie pseudonimizowanej.

STATYSTYKA

Wielkość próby Pierwszorzędowym punktem końcowym jest stan kliniczny w dniu 14 na ośmiopunktowej skali porządkowej. Przyjęte prawdopodobieństwa przebywania w określonym stanie klinicznym w dniu 14 przedstawiono poniżej. Jeśli chcemy wykryć iloraz szans dla wyższego wyniku w skali porządkowej wynoszącego 0,5 z placebo jako grupą odniesienia i symulowaną mocą 80%, potrzebna jest docelowa wielkość próby wynosząca 121 pacjentów na ramię. W związku z tym wymagana jest całkowita wielkość próby 242 uczestników. Wskaźniki hospitalizacji, zapotrzebowanie na tlen, wentylację mechaniczną, wspomaganie narządów i śmiertelność oszacowano na podstawie danych epidemiologicznych dotyczących COVID-19 przekazanych przez Duński Instytut Surowic oraz badań opisowych z Danii, Kalifornii i Islandii.

Deskryptor Wynik Prawdopodobieństwo Brak ograniczeń w czynnościach. 1 0,526 Ograniczenia w czynnościach. 2 0,354 Hospitalizowani bez tlenoterapii. 3 0,028 Tlen przez maskę lub wąsy do nosa. 4 0,048 Wentylacja nieinwazyjna lub tlen o wysokim przepływie. 5 0,028 Intubacja i wentylacja mechaniczna. 6 0,012 Wentylacja + dodatkowe wsparcie narządów, 7 0,004 Pozaustrojowe utlenowanie błony (ECMO) Śmierć. 8 0000

Analiza statystyczna danych Zmienne ciągłe o rozkładzie normalnym przedstawiono jako średnią z odchyleniem standardowym i zastosowano testy t. Zmienne ciągłe o rozkładzie innym niż normalny przedstawiono jako medianę z kwantylami 25% i 75% i zastosowano testy Manna-Whitneya.

Dane kategoryczne są prezentowane jako liczebności z częstością. W przypadku danych kategorycznych stosujemy test chi-kwadrat, jeśli liczba komórek przekracza 5, oraz dokładny test lub symulację Fishera, jeśli liczba komórek jest mniejsza niż 5. Pierwszorzędowy punkt końcowy zostanie oceniony przy użyciu modelu proporcjonalnych szans z uwzględnieniem wieku, płci, wskaźnika współzachorowalności Charlsona (CCI) i szczepienia. Podstawowa analiza będzie miała na celu leczenie, jednak zapewnimy również analizę zgodną z protokołem.

Wszystkie testy przeprowadzane są na poziomie istotności 0,05.

OPUBLIKOWANIE

Pozytywne, niejednoznaczne i negatywne wyniki badania zostaną opublikowane. Badanie zostanie zarejestrowane na stronie www.clinicaltrials.gov i www.clinicaltrialregister.eu przed rozpoczęciem. Ponadto wyniki badań zostaną przesłane do EudraCT tak szybko, jak to możliwe, nie później niż 1 rok po zakończeniu badania. Dane zostaną następnie opublikowane na stronie www.clinicaltrialregister.eu.

FINANSOWANIE Inicjatywa przeprowadzenia tego badania została podjęta przez sponsora oraz lekarzy na Oddziałach Chorób Zakaźnych Szpitala Hvidovre. Badanie jest wynikiem współpracy naukowców z obu instytucji. Badanie zostanie zorganizowane i przeprowadzone przez personel oddziałów chorób zakaźnych szpitala Hvidovre. Sponsor dostarczył pomysł na badanie, podstawową wiedzę na temat wpływu amantadyny na SARS-CoV-2 i uzyskał finansowanie z prywatnego funduszu. Badanie jest finansowane z 2.000.000 DKK od prywatnej fundacji BioInnovation Institute (BII). Uczestnicy badania oraz Komitet ds. Etyki Badań Regionu Stołecznego Danii zostaną poinformowani o przyznaniu dodatkowego finansowania.

Sponsor i badacze są niezależni od interesów ekonomicznych lub konkurencyjnych. Uczestnikom nie przysługuje zwrot kosztów finansowych. Wyniki badania są przeznaczone wyłącznie do użytku naukowego i publicznego i nie mają charakteru komercyjnego.