Amantadin for COVID-19 (ACT)

BAKGRUNN

Globalt har Corona virus sykdom 19 (COVID-19) forårsaket mer enn 2,2 millioner dødsfall.

De fleste infiserte tilfeller har milde luftveissymptomer og feber, og kommer seg spontant innen to uker. Imidlertid vil sykdommen for omtrent 20 % av tilfellene utvikle seg til lungebetennelse og i de mest alvorlige tilfellene respirasjonssvikt, multippel organdysfunksjon og død. Personer i alderen ≥ 50 år og voksne med kjent komorbiditet eller fedme har særlig risiko for et alvorlig sykdomsforløp.

I løpet av det siste året har behandlinger vist seg å være gunstige for alvorlig COVID-19 i randomiserte kontrollerte studier. Ingen behandling har imidlertid vist seg å hemme progresjon fra mild til alvorlig COVID-19. En slik behandling kan potensielt ha stor innvirkning på langsiktig sykelighet og dødelighet, spesielt i områder med begrenset tilgang på vaksiner. Den raskeste måten å identifisere en slik behandling på kan være gjenbruksmedisiner. Andre fordeler med gjenbrukte legemidler inkluderer rimelige priser og kjente sikkerhetsprofiler.

Amantadine er en potensiell behandlingskandidat som i årevis har vært ansatt i klinikken for behandling av influensavirus A-infeksjon og for behandling av dyskinesi assosiert med Parkinsons sykdom. Videre er en potensiell gjenbruk av amantadin for forebygging og behandling av alvorlig akutt respiratorisk syndrom koronavirus (SARS CoV-2) infeksjon blitt foreslått. To viroporiner er identifisert i genomet til SARS-CoV-2, Protein E og Protein 3a, med sterke likheter med viroporinene i det dødelige koronaviruset SARS-CoV-1. Ekspresjonen av både protein E og 3a har vist seg å fremme SARS-CoV-1-replikasjon og virulens, og sletting av SARS CoV-1 protein E-gen svekker viruset. Amantadin har tidligere vist seg å binde og hemme protein E. Å slå ned E-proteinionekanalaktiviteten i SARS CoV-1 reduserer ødemakkumulering, som er hoveddeterminanten for akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS). Videre ble nivåer av inflammasomaktivert interleukin-1b, tumornekrosefaktor (TNF) og interleukin-6 redusert i lungeluftveiene til dyrene infisert med virus som mangler E-proteinionekanalaktivitet, noe som indikerer at E-proteinionekanalfunksjon er nødvendig for inflammasom aktivering. Alle disse nøkkelcytokinene fremmer progresjonen av lungeskade og ARDS-patologi. Som sådan, ved å potensielt blokkere protein E-ionekanalaktivitet, kan amantadin forhindre alvorlig progresjon av SARS-CoV-2. Derfor antar vi at amantadin kan forbedre sykdomsprogresjonen hos personer med SARS-CoV-2-infeksjon.

MÅL Målet med studien er å undersøke om tidlig forebyggende behandling med amantadin hos ikke-hospitaliserte høyrisikopersoner med COVID-19 sykdom kan begrense sykdomsprogresjonen.

DESIGN Dette er en randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert studie som sammenligner amantadin med placebo 1:1. Oppfølging er totalt 90 dager, med tett oppfølging i løpet av de første 14 dagene, og overvåking av alvorlige bivirkninger (SAE) gjennom hele studieperioden.

Personer som tester positivt for SARS-CoV-2 ved polymerasekjedereaksjon (PCR)-testing vil bli identifisert gjennom lister fra laboratorier som utfører testene og rekruttert gjennom invitasjonsbrev samt nettannonsering. Hvis de oppfyller alle inklusjonskriteriene og ingen av eksklusjonskriteriene og velger å samtykke til påmelding etter grundig muntlig og skriftlig informasjon, vil de gå videre til randomisering.

RANDOMISERING OG BLINDING Ublindet personell ved regionapoteket vil utføre randomisering i en av to armer (forhold 1:1). Randomiseringslisten vil bli generert sentralt i tilfeldige blokker. Blindt personell vil ikke ha tilgang til randomiseringsnøkkelen. Alle etterforskere, resultatbedømmere og studiedeltakere vil bli blindet for behandlingstildelingen.

Nødavblinding kan utføres om nødvendig, for studiedeltakerens velferd. Det bør tilstrebes å unngå avblinding. Dersom behandlingen av en pasient har vært avblindet, må behandlingsforløpet avbrytes, men pasienten vil fortsatt være gjenstand for oppfølging.

DATAINNSAMLING OG OPPFØLGING Datainnsamling vil være en kombinasjon av vurderinger av lege, utdannet medisinstudent eller sykepleier på dag 1 og 7 og egenrapportering ved bruk av online spørreskjemaer på dag 2-6, 14, 28 og 90. Studiedeltakere vil bli fulgt i totalt 90 dager. I tillegg vil data hentes fra medisinske filer og det danske nasjonale pasientregisteret og sivile registreringssystemet.

UTTREKKING Bortsett fra deltakerens egen tilbaketrekking av skriftlig samtykke, vil deltakerne trekkes fra studien dersom utrederen finner det nødvendig på grunn av deltakersikkerheten. Sikkerhetsgrunner omfatter enhver utilsiktet alvorlig bivirkning knyttet til behandlingen.

Ingen deltakere vil bli registrert som tapte for å følge opp. Protokollbrudd vil bli rapportert dersom deltakerne ikke får hele dosen av studiemedikamentet, eller ikke klarer å svare på ett eller flere av spørreskjemaene, med mindre pasienten er innlagt på sykehus.

BEHANDLING

Både aktive behandlinger og placebobehandling vil bli tilberedt, pakket og merket av farmasøyter på apoteket i hovedstadsregionen i Danmark. For å sikre full blinding for både deltakere og etterforskere vil all behandling dekkes i ikke-transparente identiske kapsler.

Behandlingsoverholdelse vil bli vurdert gjennom de daglige nettbaserte spørreskjemaene på dag 2-6 og ved henting av den tomme medisinboksen ved vurdering på dag 7.

Amantadin Deltakere randomisert til aktiv behandling med amantadin vil få en daglig dose på 200 mg amantadin med 100 mg (1 kapsel) to ganger daglig i totalt fem dager. Pasienter med redusert nyrefunksjon (estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR 35-60 ml/min)) vil få samme dose på dag én, men fra dag 2-5 vil en redusert dose på 100 mg én gang daglig (daglig dose 100mg) administreres. Sikkerheten til amantadin er godt testet for behandling og profylakse av influensa A ved 200 mg daglig i opptil seks uker. Amantadin har en halveringstid på 17 timer.

Deltakere som er randomisert til å motta placebo vil motta ikke-aktive laktosemonohydrat orale placebokapsler. Antall placebokapsler er lik antall amantadinkapsler.

FORVENTEDE RISIKO OG FORDELER Amantadin har tidligere blitt brukt i behandlingen av influensa A og har vist seg å redusere utskillelse av influensa A-virus og forkorte varigheten av symptomene med omtrent en tredjedel, hvis det administreres tidlig.

Gjeldende in vitro-studier indikerer at lignende egenskaper kan være tilstede mot SARS-CoV-2. En eldre studie har vist en effekt av amantadin på koronavirus og en fersk studie foreslår at amantadin kan brukes til å dempe effekten av SARS-CoV-2.

Siden amantadin potensielt kan forstyrre den lysosomale banen, redusere replikasjonen av SARS-CoV-2 så vel som virusindusert betennelse hos SARS-CoV-2-positive pasienter, kan det tjene som et potent terapeutisk middel som fører til bedre kliniske resultater.

De vanligste bivirkningene av amantadin inkluderer kvalme, svimmelhet (ørhet) og søvnløshet. Uklart syn og/eller nedsatt mental skarphet kan forekomme. Sjeldnere (1 til 5 %) rapporterte bivirkninger er: Depresjon, angst og irritabilitet, hallusinasjoner, forvirring, anoreksi, munntørrhet, forstoppelse, ataksi, livedo reticularis, perifert ødem, ortostatisk hypotensjon, hodepine, somnolens, nervøsitet, drømmeavvik, agitasjon, tørr nese, diaré og tretthet.

DATAHÅNDTERING Muntlig og skriftlig samtykke, inkludert journalinnsyn, skal gis av deltaker ved førstegangsvurdering. Når det informerte samtykket er innhentet, vil etterforskere, sponsor, representanter for sponsoren og de relevante tilsynsmyndighetene ha direkte tilgang til pasientens journal. Informasjon i journalen vil bli innhentet i den grad det er nødvendig for gjennomføring av studien, samt kontroll inkludert egenkontroll, kvalitetskontroll og overvåking fra tilsynsmyndigheter.

Baselinedata på dag 1, SARS-CoV-2 PCR-resultater på dag 7, primære og sekundære utfall; dødelighet av alle årsaker, behov for mekanisk ventilasjon, sykehusinnleggelse hentes fra journaler.

Alle data om deltakere vil bli registrert og oppbevart i et enkelt elektronisk case report form (eCRF) under ett studiepasientidentifikasjonsnummer (ID).

Sponsor og etterforskere er forpliktet til å behandle alle data om studiedeltakere konfidensielt i henhold til personvernforordningen [21] og databeskyttelsesloven. Hovedetterforskeren er ansvarlig for å fullføre eCRF-er for alle prøvedeltakere. På slutten av studien vil primæretterforskeren trekke ut data fra den elektroniske databasen for å utføre de planlagte analysene på primære og sekundære utfall. Studiedata vil senere kun publiseres i pseudonym form.

STATISTIKK

Prøvestørrelse Det primære endepunktet er klinisk status på dag 14 på en åttepunkts ordinær skala. De antatte sannsynlighetene for å være i en viss klinisk tilstand på dag 14 er vist nedenfor. Hvis vi ønsker å oppdage en oddsratio for en høyere ordinær skala på 0,5 med placebo som referansegruppe og en simulert styrke på 80 %, er det nødvendig med en målprøvestørrelse på 121 pasienter per arm. Det kreves derfor en samlet utvalgsstørrelse på 242 deltakere. Sykehusinnleggelsesrater, oksygenbehov, mekanisk ventilasjon, organstøtte og dødelighet er estimert basert på epidemiologiske COVID-19-data rapportert fra det danske seruminstituttet og beskrivende studier fra Danmark, California og Island.

Deskriptor Poengsannsynlighet Ingen begrensninger for aktiviteter. 1 0,526 Begrensninger for aktiviteter. 2 0,354 Innlagt på sykehus ingen oksygenbehandling. 3 0,028 Oksygen med maske eller nesetipper. 4 0,048 Ikke-invasiv ventilasjon eller oksygen med høy flyt. 5 0,028 Intubasjon og mekanisk ventilasjon. 6 0,012 Ventilasjon + ekstra organstøtte, 7 0,004 Ekstra korporal membranoksygenering (ECMO) Død. 8 0000

Statistisk analyse av data Normalfordelte kontinuerlige variabler presenteres som gjennomsnitt med standardavvik og t-tester brukes. Ikke-normalfordelte kontinuerlige variabler presenteres som median med 25 % og 75 % kvantiler, og Mann-Whitney tester brukes.

Kategoriske data presenteres som tellinger med frekvenser. For kategoriske data bruker vi kjikvadrattest hvis celletall er over 5 og Fishers eksakte test eller simulering hvis cellene er under 5. Det primære endepunktet vil bli vurdert ved hjelp av en proporsjonal oddsmodell som justerer for alder, kjønn, Charlsons komorbiditetsindeks (CCI) og vaksinasjon. Den primære analysen vil være intensjon å behandle, men vi vil også gi en per protokoll-analyse.

Alle tester er utført på et signifikansnivå på 0,05.

UTGIVELSE

Positive, inkonklusive så vel som negative resultater av studien vil bli publisert. Studien vil bli registrert på www.clinicaltrials.gov og www.clinicaltrialregister.eu før oppstart. I tillegg vil prøveresultater lastes opp til EudraCT så snart som mulig, og senest 1 år etter at prøven er fullført. Data vil senere bli publisert på www.clinicaltrialregister.eu.

FINANSIERING Initiativet til denne studien er tatt av sponsor og leger ved infeksjonsmedisinske avdelinger ved Hvidovre sykehus. Studien er et samarbeid mellom forskere ved de to institusjonene. Studien skal settes opp og gjennomføres av ansatte ved infeksjonsmedisinske avdelinger ved Hvidovre sykehus. Sponsoren har gitt ideen til studien, bakgrunnskunnskap om effekten av amantadin på SARS-CoV-2 og har oppnådd finansiering fra et privat fond. Studien er finansiert med 2.000.000 DKK fra den private stiftelsen BioInnovation Institute (BII). Studiedeltakere og den forskningsetiske komité i Hovedstadsregionen vil bli informert dersom ytterligere midler er bevilget.

Sponsor og etterforskere er uavhengige av økonomiske eller konkurrerende interesser. Deltakere vil ikke få økonomisk refusjon. Resultater fra studien er kun til vitenskapelig og offentlig bruk og har ingen kommersiell interesse.