Amantadine voor COVID-19 (ACT)

ACHTERGROND

Wereldwijd heeft de ziekte van Corona 19 (COVID-19) meer dan 2,2 miljoen doden veroorzaakt.

De meeste besmette gevallen presenteren zich met milde ademhalingssymptomen en koorts en herstellen spontaan binnen twee weken. In ongeveer 20% van de gevallen zal de ziekte echter evolueren naar longontsteking en in de meest ernstige gevallen ademhalingsinsufficiëntie, disfunctie van meerdere organen en overlijden. Personen van ≥ 50 jaar en volwassenen met bekende comorbiditeit of obesitas lopen een bijzonder risico op een ernstig beloop van de ziekte.

In het afgelopen jaar is bewezen dat behandelingen gunstig zijn voor ernstige COVID-19 in gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Het is echter niet bewezen dat een behandeling de progressie van milde tot ernstige COVID-19 remt. Een dergelijke behandeling zou mogelijk grote gevolgen kunnen hebben voor de morbiditeit en mortaliteit op de lange termijn, vooral in gebieden met beperkte toegang tot vaccins. De snelste manier om een ​​dergelijke behandeling te identificeren, zijn mogelijk hergebruikte medicijnen. Andere voordelen van hergebruikte medicijnen zijn betaalbare prijzen en bekende veiligheidsprofielen.

Amantadine is een potentiële behandelingskandidaat die al jaren in de kliniek wordt gebruikt voor de behandeling van influenzavirus A-infectie en voor de behandeling van dyskinesie geassocieerd met de ziekte van Parkinson. Bovendien is een mogelijke herbestemming van amantadine gesuggereerd voor de preventie en behandeling van een ernstige acute respiratoire syndroom-coronavirus (SARS CoV-2) -infectie. Er zijn twee viroporines geïdentificeerd in het genoom van SARS-CoV-2, Protein E en Protein 3a, met sterke overeenkomsten met de viroporines in het dodelijke coronavirus SARS-CoV-1. Er is aangetoond dat de expressie van zowel Proteïne E als Proteïne 3a de replicatie en virulentie van SARS-CoV-1 bevordert, en de verwijdering van het SARS CoV-1 Proteïne E-gen verzwakt het virus. Van amantadine is eerder aangetoond dat het proteïne E bindt en remt. Het uitschakelen van de activiteit van het E-proteïne-ionkanaal bij SARS CoV-1 vermindert de ophoping van oedeem, wat de belangrijkste bepalende factor is voor het acute respiratory distress syndrome (ARDS). Bovendien waren de niveaus van inflammasoom-geactiveerd interleukine-1b, tumornecrosefactor (TNF) en interleukine-6 ​​verlaagd in de longluchtwegen van de dieren die waren geïnfecteerd met virussen zonder E-eiwitionkanaalactiviteit, wat aangeeft dat E-eiwitionkanaalfunctie vereist is voor inflammasoom activatie. Al deze belangrijke cytokines bevorderen de progressie van longschade en ARDS-pathologie. Als zodanig kan amantadine, door mogelijk de activiteit van het eiwit E-ionkanaal te blokkeren, ernstige progressie van SARS-CoV-2 voorkomen. Daarom veronderstellen we dat amantadine de ziekteprogressie kan verbeteren bij personen met een SARS-CoV-2-infectie.

DOELSTELLINGEN Het doel van de studie is om te onderzoeken of vroege preventieve therapie met amantadine bij niet-gehospitaliseerde volwassen personen met een hoog risico met de ziekte van COVID-19 de ziekteprogressie kan beperken.

ONTWERP Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie die amantadine 1:1 vergelijkt met placebo. De follow-up duurt in totaal 90 dagen, met nauwgezette follow-up gedurende de eerste 14 dagen en monitoring van ernstige bijwerkingen (SAE) gedurende de onderzoeksperiode.

Personen die positief testen op SARS-CoV-2 door middel van polymerasekettingreactie (PCR)-testen, zullen worden geïdentificeerd via lijsten van laboratoria die de tests uitvoeren en worden gerekruteerd via uitnodigingsbrieven en online advertenties. Als ze voldoen aan alle inclusiecriteria en geen van de uitsluitingscriteria en ervoor kiezen om in te stemmen met inschrijving na grondige mondelinge en schriftelijke informatie, gaan ze over tot randomisatie.

RANDOMISATIE EN BLINDING Niet-geblindeerd personeel van de regionale apotheek voert randomisatie uit in een van de twee armen (verhouding 1:1). De randomisatielijst wordt centraal gegenereerd in willekeurige blokken. Geblindeerd personeel heeft geen toegang tot de randomisatiesleutel. Alle onderzoekers, uitkomstbeoordelaars en studiedeelnemers zullen blind zijn voor de behandelingstoewijzing.

Noodontblinding kan indien nodig worden uitgevoerd voor het welzijn van de studiedeelnemer. Er moeten inspanningen worden geleverd om ontblinding te voorkomen. Als de behandeling van een patiënt is gedeblindeerd, moet de behandelingskuur worden gestaakt, maar de patiënt zal nog steeds worden opgevolgd.

GEGEVENSVERZAMELING EN FOLLOW-UP Het verzamelen van gegevens zal een combinatie zijn van beoordelingen door een arts, opgeleide medische student of verpleegkundige op dag 1 en 7 en zelfrapportage, met behulp van online vragenlijsten op dag 2-6, 14, 28 en 90. Deelnemers aan de studie worden in totaal 90 dagen gevolgd. Bovendien zullen gegevens worden opgehaald uit medische dossiers en de Deense nationale patiëntenregistratie en het systeem van burgerlijke stand.

INTREKKING Afgezien van de eigen intrekking van de schriftelijke toestemming door de deelnemer, zullen deelnemers uit het onderzoek worden teruggetrokken als de onderzoeker dit noodzakelijk acht vanwege de veiligheid van de deelnemer. Veiligheidsredenen omvatten alle onbedoelde ernstige bijwerkingen die verband houden met de behandeling.

Er worden geen deelnemers geregistreerd als verloren voor follow-up. Protocolovertreding wordt gemeld als deelnemers niet de volledige dosis van het onderzoeksgeneesmiddel krijgen of een of meer van de vragenlijsten niet beantwoorden, tenzij de patiënt in het ziekenhuis is opgenomen.

BEHANDELING

Zowel actieve behandelingen als placebobehandeling zullen worden bereid, verpakt en geëtiketteerd door apothekers in de apotheek van de Hoofdstedelijk regio in Denemarken. Om volledige verblinding voor zowel deelnemers als onderzoekers te verzekeren, zal alle behandeling in niet-transparante identieke capsules vallen.

De therapietrouw zal worden beoordeeld door middel van de dagelijkse webgebaseerde vragenlijsten op dag 2-6 en door het ophalen van de lege medicijndoos bij de beoordeling op dag 7.

Amantadine Deelnemers gerandomiseerd naar actieve behandeling met amantadine krijgen een dagelijkse dosis van 200 mg amantadine met 100 mg (1 capsule) tweemaal daags gedurende in totaal vijf dagen. Patiënten met een verminderde nierfunctie (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR 35-60 ml/min)) krijgen dezelfde dosis op dag één, maar vanaf dag 2-5 wordt een verlaagde dosis van 100 mg eenmaal daags (dagdosis 100 mg) toegediend. worden toegediend. De veiligheid van amantadine is goed getest voor de behandeling en profylaxe van influenza A bij 200 mg per dag gedurende maximaal zes weken. Amantadine heeft een halfwaardetijd van 17 uur.

Deelnemers die gerandomiseerd zijn om een ​​placebo te krijgen, krijgen niet-actieve lactosemonohydraat orale placebocapsules. Het aantal placebocapsules is gelijk aan het aantal amantadinecapsules.

VERWACHTE RISICO'S EN VOORDELEN Amantadine is eerder gebruikt bij de behandeling van Influenza A en het is aangetoond dat het de verspreiding van het Influenza A-virus vermindert en de duur van de symptomen met ongeveer een derde verkort, indien vroegtijdig toegediend.

Huidige in-vitro-onderzoeken geven aan dat vergelijkbare eigenschappen aanwezig kunnen zijn tegen SARS-CoV-2. Een ouder onderzoek heeft een effect van amantadine op coronavirussen aangetoond en een recent onderzoek stelt voor dat amantadine kan worden gebruikt om het effect van SARS-CoV-2 te verzachten.

Aangezien amantadine mogelijk de lysosomale route kan verstoren, de replicatie van SARS-CoV-2 kan verminderen en ook virusgeïnduceerde ontsteking bij SARS-CoV-2-positieve patiënten kan verminderen, kan het dienen als een krachtig therapeutisch middel dat tot betere klinische resultaten leidt.

De meest voorkomende bijwerkingen van amantadine zijn misselijkheid, duizeligheid (licht gevoel in het hoofd) en slapeloosheid. Wazig zicht en/of verminderde mentale scherpte kunnen voorkomen. Minder vaak (1 tot 5%) gemelde bijwerkingen zijn: Depressie, angst en prikkelbaarheid, hallucinaties, verwardheid, anorexia, droge mond, constipatie, ataxie, livedo reticularis, perifeer oedeem, orthostatische hypotensie, hoofdpijn, slaperigheid, nervositeit, droomafwijkingen, opwinding, droge neus, diarree en vermoeidheid.

GEGEVENSVERWERKING Mondelinge en schriftelijke toestemming, inclusief toegang tot het medisch dossier, moet door de deelnemer worden gegeven bij de eerste beoordeling. Zodra de geïnformeerde toestemming is verkregen, hebben onderzoekers, sponsor, vertegenwoordigers van de sponsor en de relevante regelgevende instanties rechtstreeks toegang tot het medisch dossier van de patiënt. Informatie in het medisch dossier zal worden geraadpleegd voor zover dit nodig is voor de voltooiing van het onderzoek, evenals controle, waaronder zelfcontrole, kwaliteitscontrole en toezicht door regelgevende instanties.

Basisgegevens op dag 1, SARS-CoV-2 PCR-resultaten op dag 7, primaire en secundaire uitkomsten; sterfte door alle oorzaken, behoefte aan mechanische beademing, ziekenhuisopname worden uit medische dossiers gehaald.

Alle gegevens over deelnemers worden geregistreerd en bewaard in een enkel elektronisch casusrapportformulier (eCRF) onder één studiepatiëntidentificatienummer (ID).

Sponsor en onderzoekers zijn verplicht om alle gegevens van studiedeelnemers vertrouwelijk te behandelen in overeenstemming met de Algemene Verordening Gegevensbescherming [21] en de Wet bescherming persoonsgegevens. De hoofdonderzoeker is verantwoordelijk voor het invullen van eCRF's voor alle proefdeelnemers. Aan het einde van het onderzoek haalt de hoofdonderzoeker gegevens uit de elektronische database om de geplande analyses op primaire en secundaire uitkomsten uit te voeren. Studiegegevens worden daarna alleen nog in gepseudonimiseerde vorm gepubliceerd.

STATISTIEKEN

Steekproefomvang Het primaire eindpunt is de klinische status op dag 14 op een ordinale schaal van acht punten. De veronderstelde kansen om op dag 14 in een bepaalde klinische toestand te verkeren, worden hieronder weergegeven. Als we een odds ratio willen detecteren voor een hogere ordinale schaalscore van 0,5 met placebo als referentiegroep en een gesimuleerde power van 80%, is een beoogde steekproefomvang van 121 patiënten per arm nodig. Er is dus een totale steekproefomvang van 242 deelnemers vereist. Het aantal ziekenhuisopnames, zuurstofbehoefte, mechanische ventilatie, orgaanondersteuning en mortaliteit worden geschat op basis van epidemiologische COVID-19-gegevens gerapporteerd door het Danish Serum Institute en beschrijvende onderzoeken uit Denemarken, Californië en IJsland.

Descriptor Score Waarschijnlijkheid Geen beperkingen aan activiteiten. 1 0,526 Beperkingen aan activiteiten. 2 0,354 Ziekenhuisopname geen zuurstoftherapie. 3 0,028 Zuurstof via masker of neuspennen. 4 0,048 Niet-invasieve beademing of high flow zuurstof. 5 0,028 Intubatie en mechanische beademing. 6 0,012 Ventilatie + aanvullende orgaanondersteuning, 7 0,004 Extra corporale membraanoxygenatie (ECMO) Dood. 8 0.000

Statistische analyse van gegevens Normaal verdeelde continue variabelen worden gepresenteerd als gemiddelde met standaarddeviatie en er worden t-testen toegepast. Niet-normaal verdeelde continue variabelen worden weergegeven als mediaan met 25% en 75% kwantielen en Mann-Whitney-testen worden toegepast.

Categorische gegevens worden gepresenteerd als tellingen met frequenties. Voor categorische gegevens gebruiken we de chikwadraattoets als het aantal cellen hoger is dan 5 en Fisher's exact-test of simulatie als het aantal cellen lager is dan 5. Het primaire eindpunt zal worden beoordeeld met behulp van een proportioneel odds-model dat wordt gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, Charlson's comorbiditeitsindex (CCI) en vaccinatie. De primaire analyse is intention-to-treat, maar we bieden ook een analyse per protocol.

Alle tests worden uitgevoerd op een significantieniveau van 0,05.

PUBLICATIE

Positieve, onduidelijke en negatieve uitkomsten van het onderzoek zullen worden gepubliceerd. De studie zal worden geregistreerd op www.clinicaltrials.gov en www.clinicaltrialregister.eu voorafgaand aan de start. Bovendien zullen proefresultaten zo snel mogelijk worden geüpload naar EudraCT, en niet later dan 1 jaar na voltooiing van de proef. De gegevens zullen vervolgens worden gepubliceerd op www.clinicaltrialregister.eu.

FINANCIERING Het initiatief voor deze studie werd genomen door de sponsor en artsen van de afdeling Infectieziekten van het Hvidovre-ziekenhuis. De studie is een samenwerking tussen onderzoekers van de twee instellingen. De studie zal worden opgezet en voltooid door medewerkers van de afdeling Infectieziekten van het Hvidovre-ziekenhuis. De sponsor heeft het idee voor het onderzoek aangedragen, achtergrondkennis van de effecten van amantadine op SARS-CoV-2 en heeft financiering uit een particulier fonds binnengehaald. De studie wordt gefinancierd met 2.000.000 DKK van de particuliere stichting BioInnovation Institute (BII). Studiedeelnemers en de Research Ethics Committee van het Hoofdstedelijk Gewest van Denemarken zullen op de hoogte worden gebracht als aanvullende financiering is toegekend.

Sponsor en onderzoekers zijn onafhankelijk van economische of concurrerende belangen. Deelnemers krijgen geen financiële vergoeding. Resultaten van de studie zijn alleen voor wetenschappelijk en openbaar gebruik en hebben geen commercieel belang.