Amantadiini COVID-19:lle (ACT)

TAUSTA

Koronavirustauti 19 (COVID-19) on maailmanlaajuisesti aiheuttanut yli 2,2 miljoonan kuoleman.

Useimmissa tartuntatapauksissa on lieviä hengitystieoireita ja kuumetta, ja ne paranevat spontaanisti kahdessa viikossa. Kuitenkin noin 20 %:ssa tapauksista tauti etenee keuhkokuumeeksi ja vaikeimmissa tapauksissa hengitysvajaukseen, useiden elinten toimintahäiriöihin ja kuolemaan. Yli 50-vuotiaat henkilöt ja aikuiset, joilla on todettu samanaikainen sairaus tai liikalihavuus, ovat erityisen alttiita taudin vakavalle kululle.

Viimeisen vuoden aikana hoidot ovat osoittautuneet hyödyllisiksi vakavassa COVID-19-taudissa satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa. Minkään hoidon ei ole kuitenkaan osoitettu estävän etenemistä lievästä vaikeaan COVID-19:ään. Tällaisella hoidolla voi mahdollisesti olla suuri vaikutus pitkäaikaiseen sairastumiseen ja kuolleisuuteen erityisesti alueilla, joilla rokotteiden saatavuus on rajallinen. Nopein tapa tunnistaa tällainen hoito voivat olla uudelleen käytettävät lääkkeet. Muita uudelleenkäyttöisten lääkkeiden etuja ovat edulliset hinnat ja tunnetut turvallisuusprofiilit.

Amantadiini on mahdollinen hoitokandidaatti, jota on vuosia käytetty klinikalla influenssavirus A -infektion ja Parkinsonin tautiin liittyvän dyskinesian hoitoon. Lisäksi on ehdotettu amantadiinin mahdollista uudelleenkäyttöä vaikean akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirusinfektion (SARS CoV-2) ehkäisyyn ja hoitoon. SARS-CoV-2:n genomista on tunnistettu kaksi viroporiinia, proteiini E ja proteiini 3a, joilla on vahvat samankaltaisuudet tappavan koronaviruksen SARS-CoV-1 viroporiinien kanssa. Sekä proteiini E:n että 3a:n ilmentymisen on osoitettu edistävän SARS-CoV-1:n replikaatiota ja virulenssia, ja SARS CoV-1 -proteiinin E-geenin deleetio heikentää virusta. Amantadiinin on aiemmin osoitettu sitovan ja inhiboivan E-proteiinia. E-proteiinin ionikanavan toiminnan kaataminen SARS CoV-1:ssä vähentää turvotuksen kertymistä, joka on akuutin hengitysvaikeusoireyhtymän (ARDS) päätekijä. Lisäksi tulehdusaktivoidun interleukiini-1b:n, tuumorinekroositekijän (TNF) ja interleukiini-6:n tasot vähenivät sellaisten eläinten keuhkojen hengitysteissä, jotka olivat infektoituneet viruksilla, joista puuttuu E-proteiinin ionikanavaaktiivisuus, mikä osoittaa, että E-proteiinin ionikanavan toimintaa tarvitaan tulehduksellinen aktivaatio. Kaikki nämä keskeiset sytokiinit edistävät keuhkovaurion ja ARDS-patologian etenemistä. Sellaisenaan amantadiini voi estää SARS-CoV-2:n vakavan etenemisen estämällä mahdollisesti proteiini E -ionikanavan aktiivisuuden. Näin ollen oletamme, että amantadiini voi parantaa taudin etenemistä henkilöillä, joilla on SARS-CoV-2-infektio.

TAVOITTEET Tutkimuksen tavoitteena on selvittää, voiko varhainen ennaltaehkäisevä amantadiinihoito COVID-19-tautia sairastavilla aikuispotilailla, jotka eivät ole sairaalahoidossa, rajoittaa taudin etenemistä.

DESIGN Tämä on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jossa amantadiinia verrataan lumelääkkeeseen suhteessa 1:1. Seuranta on yhteensä 90 päivää, ja ensimmäisten 14 päivän aikana seurataan tarkasti ja vakavia haittatapahtumia (SAE) seurataan koko tutkimusjakson ajan.

Polymeraasiketjureaktio (PCR) -testillä SARS-CoV-2-positiivisen testin saaneet henkilöt tunnistetaan testejä suorittavien laboratorioiden luetteloista ja rekrytoidaan kutsukirjeiden sekä verkkomainosten avulla. Jos he täyttävät kaikki osallistumiskriteerit mutta eivät yhtään poissulkemiskriteeriä ja päättävät suostua ilmoittautumiseen perusteellisten suullisten ja kirjallisten tietojen jälkeen, he jatkavat satunnaistamista.

SATUNNISTAMINEN JA SOKOITUS Alueapteekin sokeuttamaton henkilökunta suorittaa satunnaistamisen jompaankumpaan kahdesta haarasta (suhde 1:1). Satunnaistuslista luodaan keskitetysti satunnaisiin lohkoihin. Sokeilla henkilöillä ei ole pääsyä satunnaisavaimeen. Kaikki tutkijat, tulosten arvioijat ja tutkimukseen osallistujat sokeutuvat hoitojakoon.

Hätäsokeudenpoisto voidaan tehdä tarvittaessa tutkimukseen osallistujan hyvinvoinnin vuoksi. On pyrittävä välttämään sokeuden poistaminen. Jos potilaan hoito on ollut sokkoutettu, hoitojakso on keskeytettävä, mutta potilasta seurataan edelleen.

TIETOJEN KERÄÄMINEN JA SEURANTA Tiedonkeruu on yhdistelmä lääkärin, lääketieteen opiskelijan tai sairaanhoitajan arvioita päivinä 1 ja 7 sekä itseraportointia käyttäen online-kyselylomakkeita päivinä 2-6, 14, 28 ja 90. Tutkimukseen osallistujia seurataan yhteensä 90 päivän ajan. Lisäksi tietoja haetaan lääketieteellisistä tiedostoista ja Tanskan kansallisesta potilasrekisteristä ja väestörekisterijärjestelmästä.

PERUUTTAMINEN Lukuun ottamatta osallistujan omaa kirjallisen suostumuksen peruuttamista, osallistujat suljetaan pois tutkimuksesta, jos tutkija katsoo sen tarpeelliseksi osallistujan turvallisuuden vuoksi. Turvallisuussyihin kuuluvat kaikki hoitoon liittyvät tahattomat vakavat haittatapahtumat.

Ketään osallistujaa ei rekisteröidä kadonneiksi seurantaa varten. Protokollarikkomus raportoidaan, jos osallistujat eivät saa täyttä annosta tutkimuslääkettä tai eivät vastaa yhteen tai useampaan kyselyyn, ellei potilasta ole otettu sairaalaan.

HOITO

Tanskan pääkaupunkiseudun apteekin farmaseutit valmistavat, pakkaavat ja merkitsevät sekä aktiiviset hoidot että lumelääkkeet. Sekä osallistujien että tutkijoiden täydellisen sokeutumisen varmistamiseksi kaikki hoidot peitetään läpinäkymättömissä identtisissä kapseleissa.

Hoidon noudattamista arvioidaan päivittäisillä verkkokyselyillä päivänä 2-6 ja keräämällä tyhjä lääkerasia arvioinnissa päivänä 7.

Amantadiini Osallistujat, jotka on satunnaistettu saamaan aktiivista amantadiinihoitoa, saavat päivittäisen annoksen 200 mg amantadiinia ja 100 mg (1 kapseli) kahdesti päivässä yhteensä viiden päivän ajan. Potilaat, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt (arvioitu glomerulusten suodatusnopeus (eGFR 35-60 ml/min)), saavat saman annoksen ensimmäisenä päivänä, mutta päivästä 2-5 alennettu annos 100 mg kerran vuorokaudessa (vuorokausiannos 100 mg) annetaan. Amantadiinin turvallisuus on testattu hyvin influenssa A:n hoidossa ja ennaltaehkäisyssä annoksella 200 mg päivässä jopa kuuden viikon ajan. Amantadiinin puoliintumisaika on 17 tuntia.

Osallistujat, jotka on satunnaistettu saamaan lumelääkettä, saavat ei-aktiivisia laktoosimonohydraattia suun kautta otettavia plasebokapseleita. Lumekapselien lukumäärä on yhtä suuri kuin amantadiinikapseleiden määrä.

ODOTETUT RISKIT JA HYÖDYT Amantadiinia on käytetty aiemmin influenssa A:n hoidossa, ja sen on osoitettu vähentävän influenssa A -viruksen leviämistä ja lyhentävän oireiden kestoa noin kolmanneksella, jos se annetaan ajoissa.

Nykyiset in vitro -tutkimukset osoittavat, että samanlaisia ​​ominaisuuksia voi olla SARS-CoV-2:ta vastaan. Vanhempi tutkimus on osoittanut amantadiinin vaikutuksen koronaviruksiin, ja tuoreessa tutkimuksessa ehdotetaan, että amantadiinia voidaan käyttää vähentämään SARS-CoV-2:n vaikutusta.

Koska amantadiini saattaa mahdollisesti häiritä lysosomaalista reittiä, vähentää SARS-CoV-2:n replikaatiota sekä viruksen aiheuttamaa tulehdusta SARS-CoV-2-positiivisilla potilailla, se voi toimia tehokkaana terapeuttina, mikä johtaa parempiin kliinisiin tuloksiin.

Amantadiinin yleisimpiä sivuvaikutuksia ovat pahoinvointi, huimaus (pyörrytys) ja unettomuus. Näön hämärtymistä ja/tai henkisen tarkkuuden heikkenemistä saattaa esiintyä. Harvemmin (1-5 %) raportoituja haittavaikutuksia ovat: masennus, ahdistuneisuus ja ärtyneisyys, hallusinaatiot, sekavuus, ruokahaluttomuus, suun kuivuminen, ummetus, ataksia, livedo reticularis, perifeerinen turvotus, ortostaattinen hypotensio, päänsärky, uneliaisuus, hermostuneisuus, unen poikkeavuus, levottomuus, nenän kuivuminen, ripuli ja väsymys.

TIETOJEN KÄSITTELY Osallistujan on annettava suullinen ja kirjallinen suostumus, mukaan lukien pääsy potilastietoihin, ensiarvioinnin yhteydessä. Kun tietoinen suostumus on saatu, tutkijoilla, toimeksiantajalla, toimeksiantajan edustajilla ja asiaankuuluvilla sääntelyviranomaisilla on suora pääsy potilaan sairaustietoihin. Lääkärikertomusten tietoihin päästään käsiksi siltä osin kuin ne ovat tarpeen tutkimuksen loppuunsaattamiseksi sekä valvontaan, mukaan lukien itsevalvonta, laadunvalvonta ja valvontaviranomaisten suorittama valvonta.

Perustiedot 1. päivänä, SARS-CoV-2 PCR -tulokset päivänä 7, primaariset ja toissijaiset tulokset; potilaskertomuksista haetaan kuolleisuus kaikista syistä, mekaanisen ilmanvaihdon tarve, sairaalahoito.

Kaikki osallistujien tiedot rekisteröidään ja säilytetään yhdellä sähköisellä tapausraporttilomakkeella (eCRF) yhdellä tutkimuspotilasnumerolla (ID).

Sponsorilla ja tutkijoilla on velvollisuus käsitellä kaikkia tutkimukseen osallistuneita koskevia tietoja luottamuksellisesti yleisen tietosuoja-asetuksen [21] ja tietosuojalain mukaisesti. Ensisijainen tutkija on vastuussa kaikkien kokeen osallistujien eCRF:n täyttämisestä. Tutkimuksen päätyttyä ensisijainen tutkija poimii tiedot sähköisestä tietokannasta suorittaakseen suunnitellut analyysit ensisijaisista ja toissijaisista tuloksista. Tutkimustiedot julkaistaan ​​myöhemmin vain pseudonyymimuodossa.

TILASTOT

Otoskoko Ensisijainen päätetapahtuma on kliininen tila päivänä 14 kahdeksan pisteen järjestysasteikolla. Alla on esitetty oletetut todennäköisyydet olla tietyssä kliinisessä tilassa päivänä 14. Jos haluamme havaita todennäköisyyssuhteen korkeammalle järjestysasteikolla 0,5 käytettäessä plaseboa vertailuryhmänä ja simuloidulla teholla 80 %, tavoiteotoksen koko on 121 potilasta käsiä kohti. Näin ollen otokseen vaaditaan 242 osallistujaa. Sairaalahoitoa, hapentarvetta, koneellista ventilaatiota, elinten tukea ja kuolleisuutta on arvioitu Danish Serum Instituten raportoimien epidemiologisten COVID-19-tietojen ja Tanskasta, Kaliforniaan ja Islannista tehtyjen kuvailevien tutkimusten perusteella.

Kuvaaja Pisteet Todennäköisyys Ei rajoituksia aktiviteetteille. 1 0.526 Toiminnan rajoitukset. 2 0,354 Sairaalahoidossa ei happihoitoa. 3 0,028 Happi naamion tai nenän piikkien avulla. 4 0,048 Non-invasiivinen ventilaatio tai korkeavirtaushappi. 5 0,028 Intubaatio ja koneellinen ventilaatio. 6 0,012 Hengitys + lisäelinten tuki, 7 0,004 Extra corporal membraanihapetus (ECMO) Kuolema. 8 0.000

Tietojen tilastollinen analyysi Normaalijakautuneet jatkuvat muuttujat esitetään keskihajonnan kanssa ja käytetään t-testejä. Ei-normaalijakautumat jatkuvat muuttujat esitetään mediaanina 25 % ja 75 % kvantiileilla ja käytetään Mann-Whitneyn testejä.

Kategoriset tiedot esitetään lukuina ja frekvensseinä. Kategoriselle datalle käytämme khin neliötestiä, jos solujen määrä on yli 5, ja Fisherin tarkkaa testiä tai simulaatiota, jos solut ovat alle 5. Ensisijainen päätetapahtuma arvioidaan käyttämällä suhteellista todennäköisyysmallia, joka mukautuu ikään, sukupuoleen, Charlsonin komorbiditeettiindeksiin (CCI) ja rokotukseen. Ensisijainen analyysi on tarkoitus hoitaa, mutta tarjoamme myös protokollakohtaisen analyysin.

Kaikki testit tehdään merkitsevyystasolla 0,05.

JULKAISUT

Tutkimuksen positiiviset, epäselvät ja negatiiviset tulokset julkaistaan. Tutkimus rekisteröidään osoitteessa www.clinicaltrials.gov ja www.clinicaltrialregister.eu ennen aloittamista. Lisäksi testitulokset ladataan EudraCT:hen mahdollisimman pian ja viimeistään vuoden kuluttua kokeen päättymisestä. Tiedot julkaistaan ​​myöhemmin osoitteessa www.clinicaltrialregister.eu.

RAHOITUS Tämän tutkimuksen aloitteen tekivät rahoittaja ja Hvidovren sairaalan infektiotautiosaston lääkärit. Tutkimus on kahden laitoksen tutkijoiden yhteistyö. Tutkimuksen perustaa ja toteuttaa Hvidovren sairaalan infektiotautiosastojen henkilökunta. Sponsori on tarjonnut idean tutkimukselle, taustatietoa amantadiinin vaikutuksista SARS-CoV-2:een ja saanut rahoitusta yksityiseltä rahastolta. Tutkimus on rahoitettu 2 000 000 eurolla DKK yksityiseltä BioInnovation Institute -säätiöltä (BII). Tutkimukseen osallistuville ja Tanskan pääkaupunkiseudun tutkimuseettiselle toimikunnalle tiedotetaan, mikäli lisärahoitusta on myönnetty.

Sponsori ja tutkijat ovat riippumattomia taloudellisista tai kilpailevista eduista. Osallistujille ei makseta taloudellista korvausta. Tutkimuksen tulokset ovat vain tieteelliseen ja julkiseen käyttöön, eikä niillä ole kaupallista merkitystä.