Amantadine pour COVID-19 (ACT)

ARRIÈRE-PLAN

À l'échelle mondiale, la maladie à virus Corona 19 (COVID-19) a causé plus de 2,2 millions de décès.

La plupart des cas infectés présentent de légers symptômes respiratoires et de la fièvre, et guérissent spontanément en deux semaines. Cependant, dans environ 20 % des cas, la maladie évolue vers une pneumonie et, dans les cas les plus graves, une insuffisance respiratoire, un dysfonctionnement de plusieurs organes et la mort. Les personnes âgées de ≥ 50 ans et les adultes présentant une comorbidité connue ou une obésité sont particulièrement exposés à une évolution sévère de la maladie.

Au cours de l'année écoulée, les traitements se sont avérés bénéfiques pour le COVID-19 sévère dans des essais contrôlés randomisés. Cependant, aucun traitement n'a été prouvé pour inhiber la progression de COVID-19 léger à sévère. Un tel traitement pourrait potentiellement avoir un impact majeur sur la morbidité et la mortalité à long terme, en particulier dans les zones où l'accès aux vaccins est limité. Le moyen le plus rapide d'identifier un tel traitement peut être des médicaments réutilisés. Les autres avantages des médicaments réutilisés comprennent des prix abordables et des profils d'innocuité connus.

L'amantadine est un candidat thérapeutique potentiel qui est utilisé depuis des années en clinique pour le traitement de l'infection par le virus de la grippe A et pour le traitement de la dyskinésie associée à la maladie de Parkinson. En outre, une réutilisation potentielle de l'amantadine pour la prévention et le traitement de l'infection par le virus corona du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS CoV-2) a été suggérée. Deux viroporines ont été identifiées dans le génome du SARS-CoV-2, la protéine E et la protéine 3a, avec de fortes similitudes avec les viroporines du coronavirus mortel SARS-CoV-1. Il a été démontré que l'expression de la protéine E et de la protéine 3a favorise la réplication et la virulence du SRAS-CoV-1, et la suppression du gène de la protéine E du SRAS CoV-1 atténue le virus. Il a déjà été démontré que l'amantadine se lie et inhibe la protéine E. La suppression de l'activité du canal ionique de la protéine E dans le SRAS CoV-1 diminue l'accumulation d'œdème, qui est le principal déterminant du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). De plus, les niveaux d'interleukine-1b activée par l'inflammasome, de facteur de nécrose tumorale (TNF) et d'interleukine-6 ​​ont été réduits dans les voies respiratoires pulmonaires des animaux infectés par des virus dépourvus d'activité du canal ionique de la protéine E, indiquant que la fonction du canal ionique de la protéine E est nécessaire pour activation de l'inflammasome. Toutes ces cytokines clés favorisent la progression des lésions pulmonaires et de la pathologie SDRA. Ainsi, en bloquant potentiellement l'activité du canal ionique de la protéine E, l'amantadine peut empêcher une progression sévère du SRAS-CoV-2. Ainsi, nous émettons l'hypothèse que l'amantadine peut améliorer la progression de la maladie chez les personnes infectées par le SRAS-CoV-2.

OBJECTIFS L'objectif de l'étude est d'étudier si un traitement préventif précoce par l'amantadine chez les adultes à haut risque non hospitalisés atteints de la maladie COVID-19 peut limiter la progression de la maladie.

CONCEPTION Il s'agit d'une étude randomisée, à double insu et contrôlée par placebo comparant l'amantadine à un placebo 1:1. Le suivi est de 90 jours au total, avec un suivi étroit pendant les 14 premiers jours et une surveillance des événements indésirables graves (EIG) tout au long de la période d'étude.

Les personnes testées positives pour le SRAS-CoV-2 par test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) seront identifiées par des listes de laboratoires effectuant les tests et recrutées par des lettres d'invitation ainsi que par une publicité en ligne. S'ils remplissent tous les critères d'inclusion et aucun des critères d'exclusion et choisissent de consentir à l'inscription après une information orale et écrite approfondie, ils procéderont à la randomisation.

RANDOMISATION ET AVEUGLE Le personnel non aveugle de la pharmacie régionale effectuera une randomisation dans l'un des deux bras (ratio 1:1). La liste de randomisation sera générée de manière centralisée dans des blocs aléatoires. Le personnel aveugle n'aura pas accès à la clé de randomisation. Tous les investigateurs, les évaluateurs des résultats et les participants à l'étude ne seront pas informés de l'attribution du traitement.

La levée de l'aveugle d'urgence peut être effectuée si nécessaire, pour le bien-être du participant à l'étude. Des efforts doivent être faits pour éviter la levée de l'aveugle. Si le traitement d'un patient a été levé en aveugle, le traitement doit être interrompu, mais le patient fera toujours l'objet d'un suivi.

COLLECTE DE DONNÉES ET SUIVI La collecte de données sera une combinaison d'évaluations par un médecin, un étudiant en médecine formé ou une infirmière aux jours 1 et 7 et d'auto-déclaration, à l'aide de questionnaires en ligne aux jours 2-6, 14, 28 et 90. Les participants à l'étude seront suivis pendant un total de 90 jours. En outre, des données seront extraites des dossiers médicaux, du registre national danois des patients et du système d'état civil.

RETRAIT Outre le retrait du consentement écrit du participant, les participants seront retirés de l'étude si l'investigateur le juge nécessaire en raison de la sécurité des participants. Les raisons de sécurité comprennent tout événement indésirable grave non intentionnel lié au traitement.

Aucun participant ne sera enregistré comme perdu de vue. Une violation du protocole sera signalée si les participants ne reçoivent pas la dose complète du médicament à l'étude ou ne répondent pas à un ou plusieurs des questionnaires, à moins que le patient n'ait été hospitalisé.

TRAITEMENT

Les traitements actifs et le traitement placebo seront préparés, emballés et étiquetés par des pharmaciens de la pharmacie de la région de la capitale au Danemark. Afin d'assurer une mise en aveugle complète pour les participants et les investigateurs, tous les traitements seront couverts dans des capsules identiques non transparentes.

L'observance du traitement sera évaluée au moyen des questionnaires quotidiens en ligne du 2e au 6e jour et par la collecte de la boîte de médicaments vide lors de l'évaluation du 7e jour.

Amantadine Les participants randomisés pour un traitement actif avec l'amantadine recevront une dose quotidienne de 200 mg d'amantadine avec 100 mg (1 capsule) deux fois par jour pendant un total de cinq jours. Les patients dont la fonction rénale est réduite (taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR 35-60 ml/min)) recevront la même dose le premier jour, mais à partir du jour 2-5, une dose réduite de 100 mg une fois par jour (dose quotidienne de 100 mg) sera être administré. L'innocuité de l'amantadine est bien testée pour le traitement et la prophylaxie de la grippe A à raison de 200 mg par jour pendant jusqu'à six semaines. L'amantadine a une demi-vie de 17 heures.

Les participants randomisés pour recevoir un placebo recevront des gélules placebo orales de lactose monohydraté non actif. Le nombre de gélules placebo est égal au nombre de gélules d'amantadine.

RISQUES ET BÉNÉFICES ATTENDUS L'amantadine a déjà été utilisée dans le traitement de la grippe A et il a été démontré qu'elle réduit l'excrétion du virus de la grippe A et raccourcit la durée des symptômes d'environ un tiers, si elle est administrée tôt.

Les études in vitro actuelles indiquent que des propriétés similaires peuvent être présentes contre le SRAS-CoV-2. Une étude plus ancienne a montré un effet de l'amantadine sur les coronavirus et une étude récente propose que l'amantadine puisse être utilisée pour atténuer l'effet du SRAS-CoV-2.

Comme l'amantadine pourrait potentiellement perturber la voie lysosomale, diminuer la réplication du SRAS-CoV-2 ainsi que l'inflammation induite par le virus chez les patients positifs au SRAS-CoV-2, elle peut servir de thérapeutique puissante conduisant à de meilleurs résultats cliniques.

Les effets secondaires les plus courants de l'amantadine comprennent les nausées, les étourdissements (étourdissements) et l'insomnie. Une vision floue et/ou une altération de l'acuité mentale peuvent survenir. Les effets indésirables rapportés moins fréquemment (1 à 5 %) sont les suivants : dépression, anxiété et irritabilité, hallucinations, confusion, anorexie, bouche sèche, constipation, ataxie, livédo réticulaire, œdème périphérique, hypotension orthostatique, céphalées, somnolence, nervosité, troubles des rêves, agitation, nez sec, diarrhée et fatigue.

TRAITEMENT DES DONNÉES Le consentement oral et écrit, y compris l'accès au dossier médical, doit être donné par le participant lors de l'évaluation initiale. Une fois le consentement éclairé obtenu, les investigateurs, le promoteur, les représentants du promoteur et les autorités réglementaires compétentes auront un accès direct au dossier médical du patient. Les informations contenues dans le dossier médical seront consultées dans la mesure où elles sont nécessaires à la réalisation de l'étude, ainsi qu'au contrôle, y compris l'autosurveillance, le contrôle de la qualité et la surveillance par les autorités réglementaires.

Données de base au jour 1, résultats de la PCR SARS-CoV-2 au jour 7, résultats primaires et secondaires ; la mortalité toutes causes confondues, le besoin de ventilation mécanique, l'hospitalisation sont extraits des dossiers médicaux.

Toutes les données sur les participants seront enregistrées et conservées dans un seul formulaire électronique de rapport de cas (eCRF) sous un numéro d'identification (ID) du patient de l'étude.

Le promoteur et les investigateurs sont tenus de traiter toutes les données sur les participants à l'étude de manière confidentielle conformément au règlement général sur la protection des données [21] et à la loi sur la protection des données. L'investigateur principal est chargé de remplir les eCRF pour tous les participants à l'essai. À la fin de l'étude, l'investigateur principal extraira les données de la base de données électronique afin d'effectuer les analyses prévues sur les résultats primaires et secondaires. Les données de l'étude seront ensuite publiées uniquement sous forme pseudonyme.

STATISTIQUES

Taille de l'échantillon Le critère d'évaluation principal est l'état clinique au jour 14 sur une échelle ordinale à huit points. Les probabilités supposées d'être dans un certain état clinique au jour 14 sont présentées ci-dessous. Si nous voulons détecter un rapport de cotes pour un score d'échelle ordinale plus élevé de 0,5 avec un placebo comme groupe de référence et une puissance simulée de 80 %, une taille d'échantillon cible de 121 patients par bras est nécessaire. Ainsi, un échantillon total de 242 participants est requis. Les taux d'hospitalisation, les besoins en oxygène, la ventilation mécanique, le soutien des organes et la mortalité sont estimés sur la base des données épidémiologiques COVID-19 communiquées par le Danish Serum Institute et d'études descriptives du Danemark, de Californie et d'Islande.

Descripteur Score Probabilité Aucune limitation aux activités. 1 0,526 Limitations aux activités. 2 0,354 Hospitalisé sans oxygénothérapie. 3 0,028 Oxygène par masque ou lunettes nasales. 4 0,048 Ventilation non invasive ou oxygène à haut débit. 5 0,028 Intubation et ventilation mécanique. 6 0,012 Ventilation + assistance supplémentaire des organes, 7 0,004 Oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO) Décès. 8 0,000

Analyse statistique des données Les variables continues normalement distribuées sont présentées sous forme de moyenne avec écart type et des tests t sont appliqués. Les variables continues non distribuées normalement sont présentées sous forme de médianes avec des quantiles de 25 % et 75 % et des tests de Mann-Whitney sont appliqués.

Les données catégorielles sont présentées sous forme de nombres avec des fréquences. Pour les données catégorielles, nous utilisons le test du chi carré si le nombre de cellules est supérieur à 5 et le test exact ou la simulation de Fisher si les cellules sont inférieures à 5. Le critère d'évaluation principal sera évalué à l'aide d'un modèle de cotes proportionnelles ajusté en fonction de l'âge, du sexe, de l'indice de comorbidité de Charlson (ICC) et de la vaccination. L'analyse principale sera l'intention de traiter, mais nous fournirons également une analyse par protocole.

Tous les tests sont effectués à un seuil de signification de 0,05.

PUBLICATION

Les résultats positifs, non concluants et négatifs de l'étude seront publiés. L'étude sera enregistrée sur www.clinicaltrials.gov et www.clinicaltrialregister.eu avant le début. De plus, les résultats de l'essai seront téléchargés sur EudraCT dès que possible, et au plus tard 1 an après la fin de l'essai. Les données seront ensuite publiées sur www.clinicaltrialregister.eu.

FINANCEMENT L'initiative de cette étude a été prise par le commanditaire et les médecins du département des maladies infectieuses de l'hôpital de Hvidovre. L'étude est une coopération entre les chercheurs des deux institutions. L'étude sera mise en place et réalisée par le personnel des départements des maladies infectieuses de l'hôpital de Hvidovre. Le sponsor a fourni l'idée de l'étude, des connaissances de base sur les effets de l'amantadine sur le SRAS-CoV-2 et a obtenu un financement d'un fonds privé. L'étude est financée avec 2.000.000 DKK de la fondation privée BioInnovation Institute (BII). Les participants à l'étude et le comité d'éthique de la recherche de la région de la capitale du Danemark seront informés si un financement supplémentaire a été accordé.

Le promoteur et les investigateurs sont indépendants des intérêts économiques ou concurrents. Les participants ne seront pas remboursés financièrement. Les résultats de l'étude sont uniquement destinés à un usage scientifique et public et n'ont aucun intérêt commercial.