進行性固形腫瘍患者におけるKY100001の安全性、忍容性、薬物動態、薬力学および有効性

包含基準:

• 1) 自発的に研究に参加し、インフォームドコンセントに署名する;
• 2) 18 歳以下 75 歳以下、性別は問いません。
• 3) 用量漸増段階：組織学的または細胞学的に標準治療レジメンなしで、または標準治療後に再発または進行が証明された進行性固形腫瘍の患者で、WHOが標準治療レジメンに対して無効または不耐性である（グリオーマ、WHOグレードII、IIIおよびIV を含めることができます);
• 4) 線量拡大フェーズ A/B 部での IDH1 変異陽性: 非胆管癌/神経膠腫: 次の条件のいずれかが許可されます: A) 被験者は、IDH1 変異陽性を証明する遺伝子検査レポートを提供します (NGS または qPCR);B) 以下の被験者遺伝子検査のために自発的に腫瘍生検および/または血液サンプル採取を受け、検査結果が陽性である;C) 被験者は、最後の FFPE サンプルまたは病理学的スライド (少なくとも連続した 10 枚の白いスライド) を提供し、遺伝子検査のための血液サンプル採取を自発的に受け入れることができます。胆管癌/神経膠腫の患者: 次の条件のいずれかが許可されます: a) IDH1 変異陽性 (NGS または qPCR) を示す以前の遺伝子検査レポートを提供する被験者;B) 被験者は最新の FFPE サンプルを提供できますまたは、遺伝子検査のための病理切片（少なくとも 10 枚の連続した白いフィルム）または組織生検サンプル（胆管癌の患者も自発的に血液サンプルの採取を受け入れる必要があります）。検査結果は陽性です。
• 5) 用量拡大フェーズ A: IDH1 遺伝子変異が陽性で、組織学的または細胞学的に証明された、標準的な治療レジメンがない、または標準的な治療後の再発または進行、無効または標準的な治療レジメンに不耐性の進行性固形腫瘍の患者。
• 6) 用量拡大フェーズ B: IDH1 遺伝子変異陽性、組織学的または細胞学的に証明された胆管癌/高悪性度グリオーマ (WHO グレード III & IV) の患者、WHO に標準治療レジメンがない患者、または標準治療後に再発または進行した患者、コホート 1: a) 組織学的に証明された IDH1 遺伝子変異陽性のステージ II-IV の胆管癌、根治的切除、移植、またはアブレーションの対象外;B) フルオロウラシルまたはゲムシタビンによる治療後の疾患の進行基礎レジメン;C) 以前に放射線療法、化学塞栓術、放射線塞栓術またはその他の局所切除術を受けたことがない少なくとも 1 つの測定可能な病変;コホート 2: a) IDH1 遺伝子変異陽性の高悪性度神経膠腫 (WHO グレード III & IV);B) -スクリーニング中の疾患進行の回数が2回以下;C)少なくとも1つの以前のCEMRI +灌流MRI;D)少なくとも1つの1cm以上の測定可能な病変(RANO基準による);
• 7）少なくとも1つの測定可能な病変（RECIST v1.1基準による非神経膠腫; RANO基準による脳神経膠腫）;
• 8) 増量期：非神経膠腫患者（Eastern Cooperative Cancer Group（ECOG）スコア：0～2）、神経膠腫患者（KPSスコア≧50）、投与延長期：非神経膠腫患者（ECOGスコア：0～1点） ;神経膠腫患者（KPSスコア≧50）;
• 9) 期待生存期間が3ヶ月以上;
• 10) 治験薬投与前7日以内の臨床検査が以下の基準を満たしていること-血清クレアチニン≤1.5x上限正常範囲（ULN）またはクレアチニンクリアランス率（CRCL）≥60mL /分（Cockcroft-Gault式に従って推定）;総ビリルビン≤1.5 X ULNまたは≤2 X ULN（肝転移のある患者の場合） ）;ASTおよびALT≤2.5 X ULNまたは≤5 X ULN（肝転移のある患者の場合）;アルカリホスファターゼ≤2.5 X ULNまたは≤5 X ULN（骨転移および/または疑わしい疾患関連の肝臓または胆管の関与がある患者の場合） );国際正規化比またはプロトロンビン時間≤ 1.3x ULN;部分活性化トロンボプラスチン時間 (APTT) ≤ 1.5 X ULN;
• 11) 妊娠可能な生殖年齢の男女は、インフォームドコンセントに署名した時点から治験薬の最終投与後180日までの間、信頼できる避妊法を使用することに同意している必要があります。閉経.生殖年齢の女性の血液妊娠検査結果は、最初の治験薬投与の7日前までに陰性でなければなりません.

除外基準:

• 1) 治験薬の有効成分および賦形剤に対するアレルギー体質、または重度のアレルギーの既往歴、または既知のアレルギー;
• 2) 治験薬の最初の投与前4週間以内に外科療法、化学療法、放射線療法、免疫療法、分子標的療法、またはその他の抗腫瘍療法;
• 3) 非神経膠腫患者: 脳転移を有する未治療の患者で、症状があるか、症状をコントロールするための治療が必要な患者; または、初回投与前 2 か月以内に、症状をコントロールするための治療を含む、放射線治療、外科的治療、またはその他の治療を受けたことがある。治験薬；神経膠腫患者：MRI検査の5日前に5mg/日の等価用量を超える不安定な用量のデキサメタゾンを投与された患者。
• 4) 以下のいずれかの心疾患を有する a) 治験薬初回投与前28日以内にニューヨーク心臓協会の心機能評価によるグレードIII～IVの心不全を有していた、または左心室駆出率(LVEF)を有していた) 治験薬の初回投与前 7 日以内の Echo が 50% 以下;B) 過去 6 か月間の心筋梗塞の病歴がスクリーニングされた;C) 既知の不安定狭心症;D) 既知の重度または制御不能な心室性不整脈;E ) スクリーニング段階の Fridericia 校正 QT 間隔 (QTCF) ≥450 ms (男性)、≥470 ms (女性)、または QTC 延長または不整脈イベント (心不全、低カリウム、および家族など) のリスクを高めるその他の要因QT 延長症候群の病歴);F) スクリーニング期間中に、薬物治療後もコントロール不良の高血圧があった (収縮期血圧 160mmHg 以上、拡張期血圧 100mmHg 以上);
• 5) 嚥下困難、または腸閉塞、クローン病、潰瘍性大腸炎、短腸症候群、胃腸障害などの薬物吸収に影響を与える胃腸疾患またはその他の吸収不良状態に苦しんでいる;または重度の胃腸関連の毒性がグレード2以前に回復しない初回投与まで;または臨床的に重要または急性の胃腸疾患;
• 6) 間質性肺疾患、肺線維症、薬剤性間質性肺疾患、または放射線肺炎の既往歴または病歴;
• 7) 重度または制御不能な肝臓または腎臓病の証拠;
• 8) B型肝炎ウイルス感染症(HBcAb陽性で検出限界未満のHBV DNAを含む可能性がある);またはC型肝炎ウイルス感染者(HCV抗体陽性と定義);またはヒト免疫不全ウイルス感染者(HIV-ポジティブ）;
• 9) 治験薬初回投与前28日以内に抗感染症治療を必要とする活動性の重篤な感染症または原因不明の38℃以上の発熱がある患者。
• 10) 治験薬の初回投与前に、以前の抗腫瘍療法による毒性が CTCAE 5.0 グレード 1 以下に戻っていなかった (グレード 2 の脱毛症を除き、治験責任医師および医学検査官によって決定された二次性末梢神経障害に含まれる可能性がある)。原発性残留毒性であるか、以前の化学療法から安定している）;
• 11) 治験薬初回投与前28日以内に他の臨床試験に参加した患者。
• 12) CYP2C8、CYP3A の強力な阻害剤または誘導剤の使用が、本試験における薬物の最初の投与前 2 週間以内にある;
• 13) 治験薬の初回投与前2週間以内にQt/QTc間隔を延長することが知られている薬物の使用;
• 14) 妊娠中または授乳中の女性;
• 15) 治験責任医師が、臨床検査または臨床検査に異常がある、またはその他の理由により治験責任医師に参加するのにふさわしくないと考えている。