Безопасность, переносимость, фармакокинетика, фармакодинамика и эффективность KY100001 у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

• 1) добровольно принять участие в исследовании и подписать информированное согласие;
• 2) 18≤ возраст ≤75 лет, пол не ограничен;
• 3) Стадия увеличения дозы: пациенты с солидной опухолью, подтвержденной гистологически или цитологически, без стандартной схемы лечения, или с рецидивом или прогрессированием после стандартной схемы лечения, ВОЗ неэффективны или не переносят стандартную схему лечения (для пациентов с глиомой II, III степени ВОЗ и IV может быть включен);
• 4) Положительный результат мутации IDH1 в фазе увеличения дозы в части A/B: Нехолангиокарцинома/глиома: Допускаются любые из следующих условий: A) Субъекты предоставляют отчет о генетическом тесте для подтверждения положительного результата мутации IDH1 (NGS или qPCR); B) Субъекты, которые добровольно пройти биопсию опухоли и / или взять образец крови для генетического тестирования, и результаты теста будут положительными; C) Субъекты могут предоставить последний образец FFPE или патологические слайды (по крайней мере, 10 последовательных белых слайдов) и добровольно принять образец крови для генетического тестирования, и результат теста положительный; Пациенты с холангиокарциномой/глиомой: допускается любое из следующих условий: а) Субъекты, предоставившие отчет о предварительном генетическом тестировании, демонстрирующем положительную реакцию на мутацию IDH1 (NGS или qPCR); B) Субъекты могут предоставить самый последний образец FFPE или патологический срез (не менее 10 последовательных белых пленок) или образец биопсии ткани (пациенты с холангиокарциномой также должны добровольно принять забор крови) для генетического тестирования, и результат теста положительный;
• 5) Фаза увеличения дозы А: пациенты с солидными опухолями поздних стадий с положительной мутацией гена IDH1, доказанной гистологически или цитологически, без стандартных схем лечения, или рецидивом или прогрессированием после стандартного лечения, неэффективными или непереносимыми стандартными схемами лечения;
• 6) Фаза увеличения дозы B: пациенты с холангиокарциномой/глиомой высокой степени злокачественности (класс III и IV по ВОЗ) с положительной мутацией гена IDH1, подтвержденной гистологически или цитологически, ВОЗ не имеют стандартной схемы лечения, или рецидивом или прогрессом ВОЗ после стандартного лечения, неэффективны или не переносят стандартную схему лечения. Группа 1: а) гистологически подтвержденная холангиокарцинома II-IV стадии с положительной мутацией гена IDH1, не подходящая для радикальной резекции, трансплантации или абляции; Б) прогрессирование заболевания после лечения фторурацилом или гемцитабином. базовый режим; C) по крайней мере одно измеримое поражение, которое ранее не подвергалось лучевой терапии, химиоэмболизации, радиоэмболизации или другим процедурам локальной абляции; Когорта 2: количество прогрессий заболевания ≤2 раза за время скрининга; C) не менее одного предшествующего МЭМРТ + перфузионная МРТ; D) не менее одного измеримого очага ≥1 см (по критериям RANO);
• 7) не менее одного измеримого поражения (не глиома по критериям RECIST v1.1; глиома головного мозга по критериям RANO);
• 8) Стадия увеличения дозы: пациенты без глиомы (оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG): 0-2) пациенты с глиомой (оценка KPS ≥50); Стадия увеличения дозы: пациенты без глиомы (оценка ECOG: 0-1 балл). ;пациенты с глиомой (показатель KPS ≥50);
• 9) ожидаемая выживаемость ≥3 месяцев;
• 10) В течение 7 дней до введения исследуемого препарата лабораторные анализы соответствовали следующим критериям: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5×109/л; количество тромбоцитов ≥ 80×109/л; гемоглобин ≥ 90 г/л. креатинин сыворотки ≤ 1,5x верхняя граница нормы (ВГН) или скорость клиренса креатинина (CRCL) ≥ 60 мл/мин (оценивается по формуле Кокрофта-Голта); общий билирубин ≤ 1,5×ВГН или ≤2×ВГН (для пациентов с метастазами в печень). ); АСТ и АЛТ ≤ 2,5 X ВГН или ≤ 5 X ВГН (для пациентов с метастазами в печень); Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 X ВГН или ≤ 5 X ВГН (для пациентов с метастазами в кости и / или подозрением на поражение печени или желчных протоков, связанное с заболеванием). ); Международное нормализованное отношение или протромбиновое время ≤ 1,3x ULN; Частичное активированное тромбопластиновое время (APTT) ≤ 1,5 X ULN;
• 11) Фертильные мужчины и женщины репродуктивного возраста должны дать согласие на использование надежной контрацепции с момента подписания информированного согласия до 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. К женщинам детородного возраста относятся женщины в пременопаузе и женщины в течение 2 лет после менопауза. Результаты анализа крови на беременность у женщин репродуктивного возраста должны быть отрицательными не более чем за 7 дней до первого введения исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• 1) Аллергическая конституция, или предшествующая история тяжелой аллергии, или известная аллергия на активные ингредиенты и вспомогательные вещества исследуемого препарата;
• 2) хирургическая терапия, химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия, молекулярная таргетная терапия или любая другая противоопухолевая терапия в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата;
• 3) пациенты без глиомы: нелеченные пациенты с метастазами в головной мозг, у которых есть симптомы или которым требуется лечение для контроля их симптомов; или которые использовали любое лучевое, хирургическое или другое лечение, включая лечение для контроля симптомов, в течение 2 месяцев до первого введения. исследуемый препарат; пациенты с глиомой: пациенты, которые получали нестабильную дозу дексаметазона, превышающую эквивалентную дозу 5 мг/день, за 5 дней до МРТ-скрининга;
• 4) имел любое из следующих сердечных заболеваний: а) имел сердечную недостаточность III-IV степени в соответствии с рейтингом сердечной функции Нью-Йоркской кардиологической ассоциации в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата или имел фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ). ) ≤50% в Echo в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата; B) Был проведен скрининг истории инфаркта миокарда в предыдущие 6 месяцев; C) известная нестабильная стенокардия; D) известная тяжелая или неконтролируемая желудочковая аритмия; E ) Фаза скрининга Калиброванный интервал QT (QTCF) Fridericia ≥450 мс (мужчины), ≥470 мс (женщины) или другие факторы, повышающие риск удлинения интервала QTC или аритмических событий (например, сердечная недостаточность, низкий уровень калия и семейное синдром удлиненного интервала QT в анамнезе); F) в период скрининга была артериальная гипертензия, которая все еще плохо контролировалась после медикаментозного лечения (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст.);
• 5) Затрудненное глотание или страдание желудочно-кишечными заболеваниями или другими состояниями мальабсорбции, которые влияют на всасывание лекарств, такими как кишечная непроходимость, болезнь Крона, язвенный колит, синдром короткой кишки, расстройство опорожнения желудка; к начальному введению; или клинически значимому или острому желудочно-кишечному заболеванию;
• 6) Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, легочный фиброз, лекарственное интерстициальное заболевание легких или лучевая пневмония или история заболевания;
• 7) признаки тяжелого или неконтролируемого заболевания печени или почек;
• 8) инфекция, вызванная вирусом гепатита В (могут быть включены HBcAb-положительные и уровень ДНК HBV ниже предела обнаружения); или люди, инфицированные вирусом гепатита С (определяются как положительные антитела к ВГС); или лица, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (определяемые как ВИЧ-инфицированные). положительный);
• 9) Активная тяжелая инфекция, требующая противоинфекционного лечения, или необъяснимая лихорадка выше 38℃ в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата;
• 10) Перед первоначальным введением исследуемого препарата любая токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии не возвращалась к степени ≤1 по шкале CTCAE 5.0 (за исключением алопеции 2 степени, которая могла быть включена во вторичную периферическую невропатию, определяемую исследователем и судмедэкспертом для первичная остаточная токсичность или стабильность после предшествующей химиотерапии);
• 11) Принимал участие в других клинических исследованиях в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата;
• 12) использование сильного ингибитора или индуктора CYP2C8, CYP3A в течение 2 недель до первого введения препарата в данном исследовании;
• 13) использование препаратов, которые, как известно, удлиняют интервал Qt/QTc в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата;
• 14) беременные или кормящие женщины;
• 15) Исследователь полагает, что имеет место какое-либо отклонение от нормы клинического или лабораторного исследования или другие причины, и он/она не подходит для участия в клиническом исследовании.