Sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica, farmacodinamica ed efficacia di KY100001 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• 1) Partecipare volontariamente allo studio e firmare il consenso informato;
• 2) 18≤ età ≤75 anni, il genere non è limitato;
• 3) Fase di escalation della dose: pazienti con tumore solido avanzato dimostrato istologicamente o citologicamente senza regime di trattamento standard, o con recidiva o progressione dopo trattamento standard, l'OMS è inefficace o intollerante al regime di trattamento standard (per i pazienti con glioma, grado II, III e OMS IV può essere incluso);
• 4) Positività alla mutazione IDH1 in fase di espansione della dose nella parte A/B: Non colangiocarcinoma/glioma: è consentita una qualsiasi delle seguenti condizioni: A) I soggetti forniscono un referto del test genetico per dimostrare la positività alla mutazione IDH1 (NGS o qPCR); B) I soggetti che sottoporsi volontariamente a biopsia tumorale e/o prelievo di campioni di sangue per test genetici e i risultati del test sono positivi; C) I soggetti possono fornire l'ultimo campione FFPE o vetrini patologici (almeno 10 vetrini bianchi consecutivi) e accettare volontariamente il prelievo di campioni di sangue per test genetici, e il risultato del test è positivo; Pazienti con colangiocarcinoma/glioma: è consentita una qualsiasi delle seguenti condizioni: a) Soggetti che forniscono un precedente rapporto di test genetico che dimostri la positività alla mutazione IDH1 (NGS o qPCR); B) I soggetti possono fornire il campione FFPE più recente o sezione patologica (almeno 10 film bianchi consecutivi) o campione di biopsia tissutale (i pazienti con colangiocarcinoma dovrebbero anche accettare volontariamente la raccolta del campione di sangue) per il test genetico, e il risultato del test è positivo;
• 5) Dose Expansion Fase A: Pazienti con tumori solidi avanzati con mutazione del gene IDH1 positiva, provata istologicamente o citologicamente, senza regimi terapeutici standard, o recidiva o progressione dopo il trattamento standard, inefficaci o intolleranti ai regimi terapeutici standard;
• 6) Fase B di espansione della dose: pazienti con colangiocarcinoma/glioma di alto grado (grado III e IV dell'OMS) con mutazione del gene IDH1 positiva, provata istologicamente o citologicamente, OMS non hanno un regime di trattamento standard o recidiva o progressione dell'OMS dopo il trattamento standard, sono inefficaci o intolleranti al regime di trattamento standard. Coorte 1: a) Colangiocarcinoma stadio II-IV istologicamente provato con mutazione del gene IDH1 positivo, non idoneo per resezione radicale, trapianto o ablazione; B) progressione della malattia dopo trattamento con fluorouracile o gemcitabina regime basale; C) almeno una lesione misurabile che non sia stata precedentemente sottoposta a radioterapia, chemioembolizzazione, radioembolizzazione o altre procedure di ablazione locale; Coorte 2: a) gliomi di alto grado con positività per mutazione del gene IDH1 (grado OMS III e IV); B) Il numero di progressioni della malattia ≤2 volte durante lo screening;C) Almeno una precedente CEMRI + RM di perfusione;D) almeno una lesione misurabile ≥1 cm (secondo i criteri RANO);
• 7) almeno una lesione misurabile (non glioma secondo i criteri RECIST v1.1; glioma cerebrale secondo i criteri RANO);
• 8) Fase di aumento della dose: pazienti non affetti da glioma (punteggio ECOG (Eastern Cooperative Cancer Group): 0-2) pazienti con glioma (punteggio KPS ≥50); Stadio di estensione della dose: pazienti non affetti da glioma (punteggio ECOG: 0-1 punti) ;Pazienti con glioma (punteggio KPS ≥50);
• 9) Sopravvivenza attesa ≥3 mesi;
• 10) Entro 7 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio, i test di laboratorio hanno soddisfatto i seguenti criteri. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109 /L; Conta piastrinica ≥ 80×109 /L; Emoglobina ≥ 90 g/L ;Creatinina sierica ≤ 1,5 volte l'intervallo normale superiore (ULN) o tasso di clearance della creatinina (CRCL) ≥ 60 ml/min (stimato secondo la formula di Cockcroft-Gault);Bilirubina totale ≤ 1,5 X ULN o ≤ 2 X ULN (per pazienti con metastasi epatiche );AST e ALT≤ 2,5 X ULN o ≤ 5 X ULN (per pazienti con metastasi epatiche); Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 X ULN o ≤ 5 X ULN (per pazienti con metastasi ossee e/o sospetto interessamento del fegato o del dotto biliare ); Rapporto normalizzato internazionale o tempo di protrombina ≤ 1,3 x ULN; Tempo di tromboplastina parzialmente attivata (APTT) ≤ 1,5 x ULN;
• 11) Gli uomini e le donne fertili in età riproduttiva devono accettare di utilizzare una contraccezione affidabile dal momento della firma del consenso informato fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le donne in età fertile includono donne in pre-menopausa e donne entro 2 anni dopo menopausa. I risultati del test di gravidanza sul sangue delle donne in età riproduttiva devono essere negativi non più di 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

Criteri di esclusione:

• 1) Costituzione allergica, o storia precedente di allergia grave, o allergia nota ai principi attivi e agli eccipienti del farmaco oggetto dello studio;
• 2) Terapia chirurgica, chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia a bersaglio molecolare o qualsiasi altra terapia antitumorale entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
• 3) Pazienti non affetti da glioma: pazienti non trattati con metastasi cerebrali che presentano sintomi o richiedono un trattamento per controllare i loro sintomi; o avevano utilizzato qualsiasi trattamento radioterapico, chirurgico o di altro tipo, incluso il trattamento per controllare i sintomi, entro 2 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio; Pazienti con glioma: pazienti che hanno ricevuto una dose instabile di desametasone superiore alla dose equivalente di 5 mg/giorno 5 giorni prima dello screening MRI;
• 4) Aveva una delle seguenti condizioni cardiache: a) Aveva un'insufficienza cardiaca di grado III-IV secondo la valutazione della funzione cardiaca della New York Heart Association entro 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio o aveva una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF ) ≤50% in Echo entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio; B) È stata esaminata la storia di infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti; C) angina instabile nota; D) aritmie ventricolari note gravi o non controllate; E ) Intervallo QT calibrato Fridericia (QTCF) in fase di screening ≥450 ms (maschi), ≥470 ms (femmine) o altri fattori che aumentano il rischio di un QTC prolungato o di eventi aritmici (come insufficienza cardiaca, bassi livelli di potassio e un disturbo familiare storia di sindrome del QT lungo); F) Nel periodo di screening era presente ipertensione ancora scarsamente controllata dopo il trattamento farmacologico (pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg, pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg);
• 5) Difficoltà a deglutire o soffrire di malattie gastrointestinali o altre condizioni di malassorbimento che influenzano l'assorbimento del farmaco, come ostruzione intestinale, morbo di Crohn, colite ulcerosa, sindrome dell'intestino corto, disturbi gastrici vuoti; o grave tossicità gastrointestinale correlata che non recupera al di sotto del grado 2 prima alla somministrazione iniziale;o malattia gastrointestinale clinicamente significativa o acuta;
• 6) Pregressa malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci o malattia o anamnesi di polmonite da radiazioni;
• 7) Evidenza di malattia epatica o renale grave o incontrollata;
• 8) Infezione da virus dell'epatite B (potrebbe essere incluso HBcAb positivo e HBV DNA inferiore al limite di rilevamento); o persone infette dal virus dell'epatite C (definite come positive agli anticorpi HCV); o persone infette dal virus dell'immunodeficienza umana (definite come HIV- positivo);
• 9) Infezione grave attiva che richieda un trattamento antinfettivo o febbre inspiegabile superiore a 38 ℃ entro 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
• 10) Prima della somministrazione iniziale del farmaco in studio, qualsiasi tossicità da precedente terapia antitumorale non era tornata al grado CTCAE 5.0 ≤1 (ad eccezione dell'alopecia di grado 2, che potrebbe essere inclusa nella neuropatia periferica secondaria determinata dallo sperimentatore e dal medico legale per essere primaria tossicità residua o stabile da precedente chemioterapia);
• 11) Ha partecipato ad altri studi clinici entro 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
• 12) Uso di CYP2C8, CYP3A forte inibitore o induttore entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in questo studio;
• 13) Uso di farmaci noti per prolungare l'intervallo Qt/QTc entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
• 14) Donne in gravidanza o in allattamento;
• 15) Lo sperimentatore ritiene che vi siano esami clinici o di laboratorio anormali o altri motivi e non è idoneo a partecipare allo sperimentatore clinico.