パキスタンでの C 型肝炎の治療。抗ウイルス薬への耐性を回避するための戦略

C 型肝炎ウイルス (HCV) による慢性感染は、肝臓の損傷を引き起こし、多くの場合、肝臓がんを引き起こします。 私たちは、ほとんどの感染者を治すことができる効果的な薬を持っており、これにより肝臓の損傷を防ぎます. パキスタンでは C 型肝炎が一般的であり、政府は感染しているすべての人を見つけて治療するための大規模な国家プログラムを計画しています。 政府が資金を提供する治療プログラムは治療に資金を提供し、薬が感染した人々の大多数を治すと想定しているため、国際的な勧告に沿って治療結果を評価する予定はありません. パキスタンで使用されている薬剤 (ソホスブビルとダクラタスビル) の有効性は、パキスタンの人口で広く評価されておらず、その有効性はまだ証明されていません。 したがって、パキスタンで使用される薬がどれほど効果的かはまだわかりません。治療の有効性を判断するために、治療後に人々をテストすることでこれを研究します. このアプローチは、この観察研究から生成されるデータの重要性を認識しているパキスタン政府に歓迎されています。

さらに、臨床試験チームが実施するアンケートを使用して、C 型肝炎が個人の生活の質に与える影響と、医療に費やす金額を調べます。

治療に反応する人と反応しない人からウイルスを配列決定することにより、ウイルス耐性を研究することにより、治療の失敗に影響を与えるウイルス要因を調べます。

再感染がパキスタンで重大な問題であるかどうかを判断するために、C型肝炎が治癒した人々を調べ、1年後に再検査します. また、最初に検査で陰性だった人々を再検査して、以前に感染していなかった人々の年間感染率を決定します。 感染の危険因子を決定するために、再感染した人々と再感染していないコホートの一部は、感染の危険因子に関するアンケートに回答するよう求められます。

C 型肝炎の主な影響の 1 つは、肝臓がんの誘発です。 C型肝炎感染後に肝がんを発症した人と発症しなかった人を調べ、ウイルス配列を比較して、肝がんの素因となるウイルス変異体があるかどうかを確認します.

この作業は、パキスタンでの治療をより効果的にするのに役立ち、感染の拡大を止めるために何人の人が治癒する必要があるかをモデル化することで計算します. どのウイルスが癌を引き起こし、C型肝炎誘発癌をスクリーニングおよび治療するためのより良い方法を見つけるのに役立つかを見ていきます.

この作業に加えて、パキスタンの同僚と協力して、抗ウイルス療法に反応しなかった人々を対象に、さまざまな治療法について別の臨床試験を実施する予定です。 ここでは、この調査研究の包括的な性質が認識されるようにするために注意してください。

研究手順には以下が含まれます：

• 選別するには、包含資格基準を満たす参加者からインフォームド 書面による同意が得られます。 これは、コミュニティ内の 18 歳以上の人で構成されます。
• データは紙の CRF に収集され、データが安全なオンライン データベースに転送される前に安全に保管されます。 紙の記録は一次資料として保持されます。
• 年齢層、性別、適格または不適格の簡単な詳細、および投与エラーと患者が参加を望まなかった理由を記録するスクリーニングログが完成します。
• 書面によるインフォームド コンセントを取得した後、研究固有の参加者識別番号 (ID) が参加者に割り当てられます。
• 個人の最初のHCVスクリーニングは、迅速なHCV抗体検査（SD Rapid Test 02FK10、Standard Diagnostics、Inc.、大韓民国）を使用して行われます。これはWHOの事前認定検査であり、AKUで以前に検証されています。 RDT カセットの出力は、2 人の観察者 (トレーニングを受けて認定されている) によって個別に読み取られ、それに応じて記録されます。 RDT の結果の不一致は、HCV RNA 検査で解決されます。
• HCV抗体陽性の人では、HCV RNA検査、CBC、AST、ALT、血清クレアチニンおよびHBsAgのために10mlの血液が採取されます。
• HCV RNA 陽性で、治療開始前に研究に参加する患者については、治療前 (1 日目) に以下を完了するよう求められます。
• 人口統計学的および危険因子に関する質問
• QOL EQ5D-3Lアンケート
• 生産性アンケート
• ヘルスケア利用アンケート
• これは、200 人の HCV 陽性患者、1000 人の HCV 患者、および 50 人の肝硬変患者が特定されるまで、すべての患者によって完了されます。
• 肝硬変の存在は、1.5 未満のカットオフを使用する APRI などの線維症の非侵襲的検査、および利用可能な場合は Fibroscan を使用して決定されます。 高APRI、線維スキャン、超音波、または利用可能な場合は肝生検によって肝硬変が証明された患者は、24週間（6か月）治療されます。 肝硬変を示さない患者は、標準レジメンに従って12週間（3か月）のコースで治療されます。
• 最初の診療所訪問の患者は、一般および全身の身体検査とともに徹底的な病歴を取得し、HCVの状態が患者に伝えられ、疾患および治療に関するカウンセリングは必要に応じて行われません。
• 患者は、政府/NGO または自己資金によるソホスブビル + ダクラタスビルの第一選択治療を受けます。
• 血液サンプルは、SVRテストのための治療レジメンの完了後12週間（範囲10〜18週間）に採取されます。
• HCV 陰性の個人は、12 か月後 (範囲 11 ～ 14 か月) に HCV 抗体検査を繰り返すために呼び戻されます。 新たに HCV 抗体陽性である場合は、危険因子に関する質問に回答するよう求められます。 さらに、4 倍の一致する HCV 陰性の個人も危険因子アンケートに記入します。
• スクリーニング時にHCV陽性であり、一次治療に成功した患者は、HCVコア抗原によるHCV検査を繰り返すための治療レジメンの完了から12か月後に招待されます。 すべての再感染患者は、次のことも行います。
• 危険因子に関する質問
• QOL EQ5D-3Lアンケート
• 生産性アンケート
• ウイルス配列決定のための血液サンプル
• 4 倍の数の HCV 陰性適合者も、3 つの質問票に記入します。
• 治療レジメンの費用対効果は、パキスタンの保健サービスの観点から測定されます。 患者ごとの各治療計画に関連する薬剤、診療所、臨床検査、スタッフ、および施設の費用が計算されます。
• 患者は毎月監視され、肝硬変/非代償性肝疾患を発症した場合、治療は中止されます。 患者が妊娠した場合、または乳児の授乳を開始した場合。 患者は、重大な副作用や体重減少が発生した場合にも治療を中止します。
• 参加者は、理由の如何を問わず、罰則なしに調査研究を辞退することができます。 評価と報告の目的で、研究者は参加者に早期離脱の理由を尋ねる場合があります。

治験中の臨床検査には以下が含まれます：

1. 測定するために行われた血液検査：

   • HCV RNA検査
   • HCVコア抗原検査
   • B型肝炎血清抗原
   • 血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)
   • 血清アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT)
   • 血清アルブミン
   • AST/ALT比
   • 血小板数
   • APRI[(AST/AST上限値))/血小板数]×100
   • アルファフェトポテイン (AFP)
   • 総ビリルビン
   • セラム・クレアチン
   • ナトリウム
   • プロトロンビン時間 (PT)/国際正規化比 (INR)
2. 末期肝疾患 (MELD) スコアのモデル
3. 肝硬変を評価するための線維スキャンまたは肝生検
4. 持続的なウイルス学的反応を測定するための血液サンプル (SVR - 感度が 100 IU/ml 未満の分子診断アッセイを使用して検出できない HCV RNA と定義) 二次抗ウイルス療法の完了から 12 週間後。 すべての参加者が SVR を評価したら、これで調査は終了です。

治療結果に関連するウイルス多型を検出するためのHCV全ゲノムシーケンシング：

• 治療に失敗したすべての患者について、保存されたベースライン血漿サンプルが核酸抽出に使用されます。 NGS ライブラリの準備が実行され、HCV 全ゲノム シーケンスが生成されます。
• SVR を達成し、年齢、性別、肝硬変、および HCV 感染の危険因子に応じて一致する同数の患者からのベースライン血漿サンプルも、HCV 全ゲノム配列を生成するために使用されます。
• ロジスティック回帰を使用して、ウイルスポリタンパク質のすべての多型部位と交絡因子を説明する治療結果との関連性をテストします。

HCCに関連するウイルス多型を検出するためのHCV全ゲノムシーケンシング:

• HCC研究に登録されたすべての患者(HCV関連HCCの患者)について、保存されたベースライン血漿サンプルが核酸抽出に使用されます。 NGS ライブラリの準備が実行され、HCV 全ゲノム シーケンスが生成されます。
• 年齢、性別、HCV 感染危険因子に応じて対応付けられた同数の HCV 関連肝硬変患者からのベースライン血漿サンプルも、HCV 全ゲノム配列を生成するために使用されます。 これらの患者は、治療研究に登録された約 5000 人から選択されます。
• ロジスティック回帰を使用して、ウイルスポリタンパク質のすべての多型部位と HCC の交絡因子の説明との関連性をテストします。 さらに、NS5B A150V 多型および HCC に関連するその他のウイルス多型に焦点を当てた分析を実行します。