Tratamiento de la hepatitis C en Pakistán. Estrategias para evitar la resistencia a los medicamentos antivirales

La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) provoca daño hepático y, en muchos casos, cáncer de hígado. Tenemos medicamentos efectivos que nos permiten curar a la mayoría de las personas infectadas y esto evita que el hígado se dañe. La hepatitis C es común en Pakistán y el gobierno está planeando un programa nacional masivo para encontrar y tratar a todos los infectados. El programa de tratamiento financiado por el gobierno financiará la terapia y asume que los medicamentos curarán a la gran mayoría de las personas infectadas y, por lo tanto, de acuerdo con las recomendaciones internacionales, no planean evaluar los resultados del tratamiento. La eficacia de los fármacos utilizados en Pakistán (sofosbuvir más daclatasvir) no ha sido ampliamente evaluada en la población pakistaní y su eficacia aún no está demostrada. Por lo tanto, aún no sabemos qué tan efectivos serán los medicamentos que se usarán en Pakistán y estudiaremos esto evaluando a las personas después del tratamiento para determinar la efectividad del tratamiento. Este enfoque ha sido bien recibido por el gobierno de Pakistán, quien reconoce la importancia de los datos que generaremos a partir de este estudio observacional.

Además, analizaremos el impacto de la hepatitis C en la calidad de vida de un individuo y cuánto gasta en atención médica mediante el uso de cuestionarios administrados por el equipo del ensayo.

Analizaremos los factores virales que influyen en el fracaso del tratamiento mediante el estudio de la resistencia viral mediante la secuenciación del virus de las personas que responden y no responden al tratamiento.

Para determinar si la reinfección es o no un problema importante en Pakistán, examinaremos a las personas que se hayan curado de la hepatitis C y les volveremos a realizar la prueba un año después. También volveremos a evaluar a las personas que inicialmente dieron negativo para determinar las tasas anuales de infección en personas que no estaban infectadas anteriormente. Para determinar los factores de riesgo de infección, se pedirá a las personas reinfectadas ya algunas de las cohortes no reinfectadas que completen un cuestionario sobre factores de riesgo de infección.

Uno de los principales efectos de la hepatitis C es la inducción de cáncer de hígado. Observaremos a las personas que desarrollaron y no desarrollaron cáncer de hígado después de la infección por hepatitis C y compararemos las secuencias virales para ver si hay variantes virales que predispongan al cáncer de hígado.

Este trabajo ayudará a que los tratamientos sean más efectivos en Pakistán y determinaremos, mediante modelos, cuántas personas deben curarse para detener la propagación de la infección. Analizaremos qué virus causan cáncer para ayudar a encontrar mejores formas de detectar y tratar los cánceres inducidos por la hepatitis C.

Además de este trabajo, nos uniremos a colegas en Pakistán para realizar un ensayo clínico separado de diferentes tratamientos en personas que no respondieron a la terapia antiviral. Se menciona aquí para garantizar que se reconozca la naturaleza integral de este estudio de investigación.

El procedimiento de estudio incluirá:

• Para la selección, se obtendrá el consentimiento informado por escrito de los participantes que cumplan con los criterios de elegibilidad de inclusión. Estará formada por cualquier persona de la comunidad mayor de 18 años.
• Los datos se recopilarán en CRF en papel que se almacenarán de forma segura antes de que los datos se transfieran a una base de datos segura en línea. Los registros en papel se conservarán como documentos de fuente principal.
• Se completará un registro de selección que registrará el grupo de edad, el género y breves detalles de elegibilidad o no elegibilidad, así como los errores de administración y las razones por las cuales el paciente puede no haber estado dispuesto a participar.
• Después de obtener el consentimiento informado por escrito, se le asignará al participante un número de identificación (ID) de participante específico del estudio.
• La detección inicial del VHC de las personas se realizará con una prueba rápida de anticuerpos contra el VHC (SD Rapid Test 02FK10, Standard Diagnostics, Inc., República de Corea), que es una prueba precalificada por la OMS y validada previamente en AKU. Dos observadores (quienes están capacitados y certificados) leen de forma independiente la salida en el casete RDT y la registran en consecuencia. Los resultados discrepantes de la RDT se resolverán con la prueba de ARN del VHC.
• En las personas con anticuerpos contra el VHC positivos, se recolectarán 10 ml de sangre para las pruebas de ARN del VHC, CBC, AST, ALT, creatinina sérica y HBsAg.
• Para los pacientes que son positivos para el ARN del VHC y que ingresan al estudio antes de comenzar el tratamiento, antes de la terapia (Día 1) se le pedirá al paciente que complete:
• Preguntas demográficas y de factores de riesgo
• Cuestionario QOL EQ5D-3L
• Cuestionario de productividad
• Cuestionario de uso de la atención médica
• Esto lo completarán todos los pacientes hasta que se identifiquen 200 pacientes VHC positivos y 1000 pacientes VHC, así como 50 pacientes cirróticos.
• La presencia de cirrosis se determinará mediante una prueba no invasiva para la fibrosis, como el APRI, con puntos de corte de < 1,5, así como Fibroscan, cuando esté disponible. Los pacientes que tienen cirrosis hepática demostrada por un APRI alto o un fibroscan, una ecografía o una biopsia hepática, si está disponible, serán tratados durante 24 semanas (6 meses). Los pacientes que no demuestren cirrosis hepática serán tratados con un ciclo de 12 semanas (tres meses) según el régimen estándar.
• A los pacientes en su primera visita a la clínica se les realizará un historial médico completo con un examen físico general y sistémico, el estado del VHC se transmitirá al paciente y se brindará asesoramiento sobre la enfermedad y el tratamiento cuando sea necesario.
• Los pacientes se someterán al tratamiento de primera línea con sofosbuvir + daclatasvir financiado por el gobierno/una ONG o por cuenta propia.
• Se tomará una muestra de sangre 12 semanas (rango de 10 a 18 semanas) después de completar el régimen de tratamiento para la prueba de SVR.
• El individuo con VHC negativo será recordado para repetir la prueba de anticuerpos contra el VHC después de 12 meses (rango de 11 a 14 meses). Se les pedirá que completen las preguntas sobre los factores de riesgo si recientemente son positivos para anticuerpos contra el VHC. Además, 4 veces más personas VHC negativas emparejadas también completarán el cuestionario de factores de riesgo.
• Aquellos que hayan dado positivo en el examen de detección del VHC y tengan un tratamiento de primera línea exitoso serán invitados 12 meses después de completar el régimen de tratamiento para repetir la prueba del VHC mediante el antígeno central del VHC. Todos los pacientes reinfectados también se comprometerán a:
• Preguntas sobre factores de riesgo
• Cuestionario QOL EQ5D-3L
• Cuestionario de productividad
• Muestra de sangre para secuenciación viral
• Cuatro veces más individuos compatibles con VHC negativos también completarán los tres cuestionarios.
• La rentabilidad del régimen de tratamiento se medirá desde la perspectiva del servicio de salud de Pakistán. Se calcularán los costos de los medicamentos, la clínica, las pruebas de laboratorio, el personal y los costos de las instalaciones asociados con cada régimen de tratamiento por paciente.
• Los pacientes serán monitoreados mensualmente y se suspenderá el tratamiento si desarrollan cirrosis/enfermedad hepática descompensada. Si la paciente queda embarazada o comienza a amamantar a un bebé. Los pacientes también suspenderán el tratamiento si desarrollan efectos secundarios importantes o una pérdida de peso importante.
• Los participantes pueden retirarse de un estudio de investigación por cualquier motivo, sin penalización. Con fines de evaluación y elaboración de informes, los investigadores pueden preguntar a los participantes los motivos de su retiro anticipado.

Las pruebas de laboratorio durante el ensayo incluirán:

1. Exámenes de sangre tomados para medir:

   • Pruebas de ARN del VHC
   • Prueba de antígeno central del VHC
   • Antígeno sérico de la hepatitis B
   • Asparato aminotransferasa sérica (AST)
   • Alanina aminotransferasa sérica (ALT)
   • Albúmina de suero
   • Relación AST/ALT
   • Recuento de plaquetas
   • APRI [(AST/límite superior de AST))/recuento de plaquetas] x100
   • Alfafetopoteína (AFP)
   • Bilirrubina total
   • Suero de creatinina
   • Sodio
   • Tiempo de protrombina (TP)/Razón internacional normalizada (INR)
2. Modelo para la puntuación MELD (enfermedad hepática terminal)
3. Fibroscan o biopsia hepática para evaluar la cirrosis
4. Muestra de sangre para medir la respuesta virológica sostenida (SVR, definida como ARN del VHC indetectable mediante un ensayo de diagnóstico molecular con una sensibilidad de <100 UI/ml) 12 semanas después de completar la terapia antiviral de segunda línea. Una vez que todos los participantes hayan evaluado su SVR, este será el final del estudio.

Secuenciación del genoma completo del VHC para detectar polimorfismos virales asociados con el resultado del tratamiento:

• Para todos los pacientes con fracaso del tratamiento, las muestras de plasma de referencia almacenadas se utilizarán para la extracción de ácido nucleico. Se realizará la preparación de la biblioteca NGS y se generarán las secuencias del genoma completo del VHC.
• También se utilizarán muestras de plasma de referencia del mismo número de pacientes que han alcanzado la RVS y se emparejan según la edad, el sexo, la cirrosis y los factores de riesgo de infección por el VHC para generar secuencias del genoma completo del VHC.
• Usaremos la regresión logística para probar la asociación entre todos los sitios polimórficos en la poliproteína del virus y el resultado del tratamiento que tiene en cuenta los factores de confusión.

Secuenciación del genoma completo del VHC para detectar polimorfismos virales asociados con el CHC:

• Para todos los pacientes inscritos en el estudio de HCC (pacientes con HCC asociado con el VHC), las muestras de plasma de referencia almacenadas se utilizarán para la extracción de ácido nucleico. Se realizará la preparación de la biblioteca NGS y se generarán las secuencias del genoma completo del VHC.
• Las muestras de plasma de referencia del mismo número de pacientes con cirrosis asociada al VHC que se emparejan según la edad, el sexo y los factores de riesgo de infección por el VHC también se utilizarán para generar secuencias del genoma completo del VHC. Estos pacientes se elegirán de los ~5000 inscritos en el estudio de tratamiento.
• Usaremos la regresión logística para probar la asociación entre todos los sitios polimórficos en la poliproteína del virus y el HCC que representa los factores de confusión. Además, realizaremos un análisis centrado en el polimorfismo NS5B A150V y otros polimorfismos virales asociados con HCC.