Behandling av hepatitt C i Pakistan. Strategier for å unngå motstand mot antivirale stoffer

Kronisk infeksjon med hepatitt C-viruset (HCV) forårsaker leverskade og, hos mange, leverkreft. Vi har effektive medisiner som lar oss kurere de fleste infiserte mennesker, og dette stopper leveren fra å bli skadet. Hepatitt C er vanlig i Pakistan og regjeringen planlegger et massivt nasjonalt program for å finne og behandle alle som er smittet. Det statlig finansierte behandlingsprogrammet vil finansiere terapi og antar at medikamentene vil kurere det store flertallet av infiserte mennesker og derfor, i tråd med internasjonale anbefalinger, planlegger de ikke å evaluere behandlingsresultater. Effekten av legemidlene som brukes i Pakistan (sofosbuvir pluss daclatasvir) har ikke blitt omfattende vurdert i den pakistanske befolkningen, og deres effekt er ennå ikke bevist. Vi vet derfor ennå ikke hvor effektive medisinene som skal brukes i Pakistan vil være, og vi vil studere dette ved å teste folk etter behandling for å fastslå behandlingseffektivitet. Denne tilnærmingen har blitt ønsket velkommen av den pakistanske regjeringen som anerkjenner viktigheten av dataene vi vil generere fra denne observasjonsstudien.

Vi vil i tillegg se på virkningen av hepatitt C på en persons livskvalitet og hvor mye de bruker på helsetjenester ved å bruke spørreskjemaer administrert av prøveteamet.

Vi vil se på virale faktorer som påvirker behandlingssvikt ved å studere virusresistens ved å sekvensere viruset fra personer som gjør og ikke responderer på behandlingen.

For å finne ut om re-infeksjon er et betydelig problem i Pakistan eller ikke, vil vi se på personer som har blitt helbredet for hepatitt C og teste dem på nytt ett år senere. Vi vil også teste personer som først testet negativt på nytt for å fastslå de årlige infeksjonsratene hos tidligere uinfiserte personer. For å bestemme risikofaktorer for infeksjonsreinfiserte personer og noen av de ikke-reinfiserte kohortene vil bli bedt om å fylle ut et spørreskjema om risikofaktorer for infeksjon.

En av de viktigste effektene av hepatitt C er induksjon av leverkreft. Vi vil se på personer som gjorde og ikke utviklet leverkreft etter hepatitt C-infeksjon, og vi vil sammenligne virussekvenser for å se om det finnes virusvarianter som disponerer for leverkreft.

Dette arbeidet vil bidra til å gjøre behandlingen mer effektiv i Pakistan, og vi vil finne ut, ved å modellere, hvor mange mennesker som må kureres for å stoppe spredningen av infeksjon. Vi vil se på hvilke virus som forårsaker kreft for å finne bedre måter å screene og behandle hepatitt C-indusert kreft.

I tillegg til dette arbeidet vil vi sammen med kolleger i Pakistan kjøre en egen klinisk utprøving av ulike behandlinger hos personer som ikke responderte på antiviral terapi. Det er notert her for å sikre at den omfattende karakteren av denne forskningsstudien blir anerkjent.

Studieprosedyren vil omfatte:

• For å screene vil det innhentes informert skriftlig samtykke fra deltakere som oppfyller kriteriene for inkludering. Denne vil bestå av enhver person i samfunnet over 18 år.
• Data vil bli samlet inn på papir-CRF-er som vil bli sikkert lagret før dataene overføres til en sikker online-database. Papirposter vil bli beholdt som primære kildedokumenter.
• Det vil bli fullført en screeningslogg som vil registrere aldersgruppe, kjønn og korte detaljer om valgbarhet eller manglende valgbarhet samt administrasjonsfeil og årsaker til at pasienten kanskje ikke var villig til å delta.
• Etter å ha innhentet skriftlig informert samtykke, vil et studiespesifikt deltakeridentifikasjonsnummer (ID) bli tildelt deltakeren.
• Innledende HCV-screening av individer vil være med en rask HCV-antistofftest (SD Rapid Test 02FK10, Standard Diagnostics, Inc., Republikken Korea) som er en WHO prekvalifisert test og har blitt validert tidligere ved AKU. Utgangen på RDT-kassetten leses uavhengig av to observatører (som er opplært og sertifisert) og tas opp deretter. Avvikende RDT-resultater vil bli løst med HCV RNA-testing.
• Hos personer som er HCV-antistoffpositive vil 10 ml blod samles inn for HCV RNA-testing, CBC, AST, ALT, serumkreatinin og HBsAg.
• For pasienter som er HCV RNA-positive og som går inn i studien før behandlingsstart, vil pasienten før behandling (dag 1) bli bedt om å fullføre:
• Demografiske og risikofaktorspørsmål
• QOL EQ5D-3L spørreskjema
• Produktivitetsspørreskjema
• Spørreskjema for helsetjenester
• Dette vil bli gjennomført av alle pasienter inntil 200 HCV-positive og 1000 HCV-pasienter samt 50 cirrhotiske pasienter er identifisert.
• Tilstedeværelsen av skrumplever vil bli bestemt ved hjelp av en ikke-invasiv test for fibrose som APRI ved bruk av cut-offs på < 1,5, samt Fibroscan der dette er tilgjengelig. Pasienter som har levercirrhose påvist ved høy APRI eller en fibroskanning eller ultralyd eller en leverbiopsi hvis tilgjengelig, vil bli behandlet i 24 uker (6 måneder). Pasienter som ikke viser levercirrhose vil bli behandlet med en kur på 12 uker (tre måneder) i henhold til standardregimet.
• Pasienter på sitt første klinikkbesøk vil få en grundig sykehistorie tatt med en generell og en systemisk fysisk undersøkelse, HCV-status vil bli formidlet til pasienten og rådgivning om sykdom og behandling vil bli tatt der det er nødvendig.
• Pasienter vil gjennomgå statlig/NGO eller selvfinansiert sofosbuvir + daclatasvir førstelinjebehandling.
• En blodprøve vil bli tatt 12 uker (intervall 10-18 uker) etter fullført behandlingsregime for SVR-testing.
• HCV-negativ person vil bli tilbakekalt for gjentatt HCV-antistofftesting etter 12 måneder (intervall 11-14 måneder). De vil bli bedt om å svare på spørsmål om risikofaktorer hvis de nylig er positive for HCV-antistoff. I tillegg vil 4 ganger så mange matchede HCV-negative individer også fylle ut risikofaktorspørreskjemaet.
• De som var HCV-positive ved screening og har vellykket førstelinjebehandling vil bli invitert 12 måneder etter fullført behandlingsregime for gjentatt HCV-testing med HCV-kjerneantigen. Alle re-infiserte pasienter vil også påta seg:
• Spørsmål om risikofaktor
• QOL EQ5D-3L spørreskjema
• Produktivitetsspørreskjema
• Blodprøve for viral sekvensering
• Fire ganger så mange HCV-negative matchede individer vil også fylle ut de tre spørreskjemaene.
• Kostnadseffektiviteten til behandlingsregimet vil bli målt fra det pakistanske helsevesenets perspektiv. Kostnader for legemidler, klinikk, laboratorietesting, personal- og anleggskostnader knyttet til hvert behandlingsregime per pasient vil bli beregnet.
• Pasienter vil bli overvåket månedlig, og behandlingen vil bli avbrutt dersom de utvikler skrumplever/dekompensert leversykdom. Hvis pasienten blir gravid eller begynner å amme et spedbarn. Pasienter vil også stoppe behandlingen hvis de utvikler store bivirkninger eller større vekttap.
• Deltakere kan trekke seg fra en forskningsstudie uansett grunn, uten straff. For evaluerings- og rapporteringsformål kan forskere spørre deltakerne om deres grunner for tidlig tilbaketrekking.

Laboratorietester under forsøket vil omfatte:

1. Blodprøver tatt for å måle:

   • HCV RNA-testing
   • HCV kjerneantigentesting
   • Hepatitt B serumantigen
   • Serum asparat aminotransferase (AST)
   • Serum alanin aminotransferase (ALT)
   • Serumalbumin
   • AST/ALT-forhold
   • Antall blodplater
   • APRI [(AST/AST øvre grense))/tall blodplater] x100
   • Alfa-fetopotein (AFP)
   • Totalt bilirubin
   • Serum kreatinin
   • Natrium
   • Protrombintid (PT)/ Internasjonalt normalisert forhold (INR)
2. Modell for end of stage leversykdom (MELD) score
3. Fibroscan eller leverbiopsi for å vurdere cirrhose
4. Blodprøve for å måle vedvarende virologisk respons (SVR - definert som HCV-RNA som ikke kan påvises ved bruk av en molekylær diagnostisk analyse med en sensitivitet på <100 IE/ml) 12 uker etter fullføring av andrelinjes antiviralbehandling. Når alle deltakerne har fått sin SVR-vurdering, vil dette være slutten på studien.

HCV-helgenomsekvensering for å oppdage virale polymorfismer assosiert med behandlingsresultat:

• For alle pasienter med behandlingssvikt vil de lagrede baseline plasmaprøvene brukes til nukleinsyreekstraksjon. NGS bibliotek forberedelse vil bli utført og HCV hel genomsekvenser vil bli generert.
• Baseline plasmaprøver fra samme antall pasienter som har oppnådd SVR og er matchet i henhold til alder, kjønn, cirrhose og HCV-infeksjonsrisikofaktorer vil også bli brukt til å generere HCV-helgenomsekvenser.
• Vi vil bruke logistisk regresjon for å teste for assosiasjon mellom alle polymorfe steder i viruspolyproteinet og behandlingsresultat som står for forstyrrende faktorer.

HCV-helgenomsekvensering for å oppdage virale polymorfismer assosiert med HCC:

• For alle pasientene som er registrert i HCC-studien (pasienter med HCV-assosiert HCC), vil lagrede baseline-plasmaprøver bli brukt til nukleinsyreekstraksjon. NGS bibliotek forberedelse vil bli utført og HCV hel genomsekvenser vil bli generert.
• Baseline plasmaprøver fra samme antall pasienter med HCV-assosiert cirrhose som er matchet i henhold til alder, kjønn og HCV-infeksjonsrisikofaktorer vil også bli brukt til å generere HCV-helgenomsekvenser. Disse pasientene vil bli valgt fra de ~5000 som er registrert i behandlingsstudien.
• Vi vil bruke logistisk regresjon for å teste for assosiasjon mellom alle polymorfe steder i viruspolyproteinet og HCC som står for forstyrrende faktorer. I tillegg vil vi kjøre en fokusert analyse på NS5B A150V polymorfisme og annen viral polymorfisme assosiert med HCC