Hepatiitti C:n hoito Pakistanissa. Strategiat viruslääkkeiden vastustuskyvyn välttämiseksi

Krooninen hepatiitti C -viruksen (HCV) aiheuttama infektio aiheuttaa maksavaurioita ja monissa tapauksissa maksasyövän. Meillä on tehokkaita lääkkeitä, joiden avulla voimme parantaa useimmat tartunnan saaneet ihmiset ja tämä estää maksan vaurioitumisen. C-hepatiitti on yleinen Pakistanissa, ja hallitus suunnittelee laajaa kansallista ohjelmaa kaikkien tartunnan saaneiden löytämiseksi ja hoitamiseksi. Valtion rahoittama hoitoohjelma rahoittaa terapiaa ja olettaa, että lääkkeet parantavat suurimman osan tartunnan saaneista, joten kansainvälisten suositusten mukaisesti he eivät aio arvioida hoidon tuloksia. Pakistanissa käytettyjen lääkkeiden (sofosbuvir plus daclatasvir) tehoa ei ole laajalti arvioitu Pakistanin väestössä eikä niiden tehoa ole vielä todistettu. Emme siis vielä tiedä, kuinka tehokkaita Pakistanissa käytettävät lääkkeet ovat, ja tutkimme tätä testaamalla ihmisiä hoidon jälkeen hoidon tehokkuuden määrittämiseksi. Pakistanin hallitus on suhtautunut myönteisesti tähän lähestymistapaan, joka tunnustaa tämän havainnointitutkimuksen tuottamien tietojen tärkeyden.

Lisäksi tarkastellaan hepatiitti C:n vaikutusta yksilön elämänlaatuun ja sitä, kuinka paljon hän kuluttaa terveydenhuoltoon käyttämällä koeryhmän laatimia kyselylomakkeita.

Tarkastelemme hoidon epäonnistumiseen vaikuttavia virustekijöitä tutkimalla virusresistenssiä sekvensoimalla viruksen ihmisistä, jotka reagoivat hoitoon ja eivät reagoi siihen.

Sen määrittämiseksi, onko uudelleeninfektio merkittävä ongelma Pakistanissa, tarkastelemme ihmisiä, jotka ovat parantuneet hepatiitti C:stä, ja testaamme heidät uudelleen vuoden kuluttua. Testaamme myös uudelleen ihmisiä, joiden testi oli alun perin negatiivinen, jotta voidaan määrittää aiemmin saamattomien ihmisten vuotuinen tartuntaprosentti. Tartunnan riskitekijöiden määrittämiseksi uudelleentartunnan saaneita ihmisiä ja joitain ei-tartunnan saaneita kohortteja pyydetään täyttämään kyselylomake tartunnan riskitekijöistä.

Yksi hepatiitti C:n suurimmista vaikutuksista on maksasyövän induktio. Tarkastelemme ihmisiä, jotka sairastuivat ja eivät kehittäneet maksasyöpää hepatiitti C -infektion jälkeen, ja vertaamme virussekvenssejä nähdäksemme, onko olemassa virusmuunnelmia, jotka altistavat maksasyövälle.

Tämä työ auttaa tehostamaan hoitoja Pakistanissa ja selvitämme mallintamalla, kuinka monta ihmistä on parannettava tartunnan leviämisen estämiseksi. Tarkastelemme syöpää aiheuttavia viruksia auttaaksemme löytämään parempia tapoja seuloa ja hoitaa hepatiitti C:n aiheuttamia syöpiä.

Tämän työn lisäksi teemme yhdessä Pakistanissa olevien kollegoiden kanssa erillisen kliinisen tutkimuksen erilaisista hoidoista ihmisillä, jotka eivät vastanneet antiviraaliseen hoitoon. Tässä on huomioitu sen varmistamiseksi, että tämän tutkimuksen kattava luonne tunnustetaan.

Opintojakso sisältää:

• Seulontaa varten hankitaan tietoinen kirjallinen suostumus osallistujilta, jotka täyttävät osallistumiskelpoisuusehdot. Tämä koostuu kaikista yhteisön yli 18-vuotiaista henkilöistä.
• Tiedot kerätään paperille CRF:lle, joka tallennetaan turvallisesti ennen kuin tiedot siirretään suojattuun online-tietokantaan. Paperiset asiakirjat säilytetään ensisijaisina lähdeasiakirjoina.
• Seulontaloki täytetään, johon kirjataan ikäryhmä, sukupuoli ja lyhyet tiedot kelpoisuudesta tai kelpaamattomuudesta sekä hallinnolliset virheet ja syyt, miksi potilas ei ehkä ole halunnut osallistua.
• Kun kirjallinen tietoinen suostumus on saatu, osallistujalle annetaan tutkimuskohtainen osallistujan tunnusnumero (ID).
• Henkilöiden ensimmäinen HCV-seulonta tehdään nopealla HCV-vasta-ainetestillä (SD Rapid Test 02FK10, Standard Diagnostics, Inc., Korean tasavalta), joka on WHO:n esikelpoinen testi ja joka on validoitu aiemmin AKU:ssa. Kaksi tarkkailijaa (jotka on koulutettu ja sertifioitu) lukevat RDT-kasetin tulosteen itsenäisesti ja tallentavat sen vastaavasti. Ristiriitaiset RDT-tulokset ratkaistaan ​​HCV-RNA-testillä.
• Ihmisiltä, ​​jotka ovat HCV-vasta-ainepositiivisia, kerätään 10 ml verta HCV-RNA-testausta, CBC-, AST-, ALT-, seerumin kreatiniini- ja HBsAg-testiä varten.
• Potilaiden, jotka ovat HCV RNA -positiivisia ja jotka osallistuvat tutkimukseen ennen hoidon aloittamista, ennen hoidon aloittamista (päivä 1) potilasta pyydetään suorittamaan:
• Demografisia ja riskitekijöitä koskevia kysymyksiä
• QOL EQ5D-3L kyselylomake
• Tuottavuuskysely
• Terveydenhuollon käyttöä koskeva kyselylomake
• Kaikki potilaat suorittavat tämän loppuun, kunnes tunnistetaan 200 HCV-positiivista ja 1000 HCV-potilasta sekä 50 kirroosipotilasta.
• Kirroosin esiintyminen määritetään käyttämällä ei-invasiivista fibroosin testiä, kuten APRI-testiä käyttäen < 1,5:n raja-arvoja, sekä Fibroscan-testiä, jos mahdollista. Potilaita, joilla on maksakirroosi, joka on osoitettu korkealla APRI-arvolla tai fibroskannauksella tai ultraäänellä tai maksabiopsialla, jos mahdollista, hoidetaan 24 viikkoa (6 kuukautta). Potilaita, joilla ei ole maksakirroosia, hoidetaan 12 viikon (kolmen kuukauden) hoitojaksolla normaalin hoito-ohjelman mukaisesti.
• Ensimmäisellä klinikkakäynnillään olevilta potilailta otetaan perusteellinen sairaushistoria yleisen ja systeemisen fyysisen tutkimuksen kera, HCV-tila välitetään potilaalle ja tautia ja hoitoa koskeva neuvonta jätetään tarvittaessa pois.
• Potilaat saavat valtion/kansalaisjärjestön tai itse rahoittamaa ensilinjan sofosbuvir + daclatasvir -hoitoa.
• Verinäyte otetaan 12 viikkoa (vaihteluväli 10-18 viikkoa) SVR-testauksen hoito-ohjelman päättymisen jälkeen.
• HCV-negatiivinen henkilö palautetaan toistuvaan HCV-vasta-ainetestiin 12 kuukauden kuluttua (vaihteluväli 11-14 kuukautta). Heitä pyydetään täyttämään riskitekijöitä koskevat kysymykset, jos he ovat juuri HCV-vasta-ainepositiivisia. Lisäksi 4 kertaa enemmän vastaavia HCV-negatiivisia henkilöitä täyttää myös riskitekijäkyselyn.
• Ne, jotka olivat HCV-positiivisia seulonnassa ja jotka ovat saaneet onnistuneen ensilinjan hoidon, kutsutaan 12 kuukauden kuluttua hoito-ohjelman päättymisestä toistuvaan HCV-testaukseen HCV-ydinantigeenin avulla. Kaikki uudelleentartunnan saaneet potilaat suorittavat myös:
• Kysymyksiä riskitekijöistä
• QOL EQ5D-3L kyselylomake
• Tuottavuuskysely
• Verinäyte virussekvensointia varten
• Neljä kertaa enemmän HCV-negatiivisia henkilöitä vastaa myös kolmeen kyselyyn.
• Hoito-ohjelman kustannustehokkuutta mitataan Pakistanin terveyspalvelujen näkökulmasta. Kuhunkin hoito-ohjelmaan liittyvät lääkkeiden, klinikan, laboratoriotestien, henkilöstön ja laitosten kustannukset potilasta kohden lasketaan.
• Potilaita seurataan kuukausittain, ja hoito keskeytetään, jos heille kehittyy kirroosi/dekompensoitunut maksasairaus. Jos potilas tulee raskaaksi tai alkaa imettää lasta. Potilaat myös lopettavat hoidon, jos heille ilmaantuu merkittäviä sivuvaikutuksia tai huomattava painonpudotus.
• Osallistujat voivat vetäytyä tutkimuksesta mistä tahansa syystä ilman rangaistusta. Arviointi- ja raportointitarkoituksiin tutkijat voivat kysyä osallistujilta syitä varhaiseen vetäytymiseen.

Laboratoriokokeet kokeen aikana sisältävät:

1. Mittaukseen otetut verikokeet:

   • HCV RNA -testaus
   • HCV-ydinantigeenin testaus
   • B-hepatiitti seerumin antigeeni
   • Seerumin asparaattiaminotransferaasi (AST)
   • Seerumin alaniiniaminotransferaasi (ALT)
   • Seerumin albumiini
   • AST/ALT-suhde
   • Verihiutaleiden määrä
   • APRI [(AST/AST yläraja))/verihiutaleiden määrä] x100
   • Alfa-fetoproteiini (AFP)
   • Kokonaisbilirubiini
   • Seerumin kreatiniini
   • Natrium
   • Protrombiiniaika (PT) / kansainvälinen normalisoitu suhde (INR)
2. Malli loppuvaiheen maksasairauden (MELD) pistemäärälle
3. Fibroscan tai maksabiopsia kirroosin arvioimiseksi
4. Verinäyte jatkuvan virologisen vasteen mittaamiseksi (SVR - määritelty HCV-RNA:ksi, jota ei voida havaita käyttämällä molekyylidiagnostista määritystä, jonka herkkyys on <100 IU/ml) 12 viikkoa toisen linjan antiviraalisen hoidon päättymisen jälkeen. Kun kaikki osallistujat ovat saaneet SVR-arvionsa, tämä tutkimus päättyy.

HCV:n koko genomin sekvensointi hoidon tulokseen liittyvien viruspolymorfismien havaitsemiseksi:

• Kaikille hoitoon epäonnistuneille potilaille tallennettuja perusplasmanäytteitä käytetään nukleiinihappouuttoon. NGS-kirjaston valmistelu suoritetaan ja HCV:n koko genomisekvenssit luodaan.
• Samoin SVR:n saavuttaneiden potilaiden perusplasmanäytteitä käytetään iän, sukupuolen, kirroosin ja HCV-infektion riskitekijöiden mukaan myös HCV:n koko genomisekvenssien luomiseen.
• Käytämme logistista regressiota testataksemme viruksen polyproteiinin kaikkien polymorfisten kohtien ja hoidon tuloksen välistä yhteyttä, mikä ottaa huomioon hämmentävät tekijät.

HCV:n koko genomin sekvensointi HCC:hen liittyvien viruspolymorfismien havaitsemiseksi:

• Kaikille HCC-tutkimukseen otetuille potilaille (potilaat, joilla on HCV:hen liittyvä HCC) käytetään tallennettuja perusplasmanäytteitä nukleiinihappouuttoon. NGS-kirjaston valmistelu suoritetaan ja HCV:n koko genomisekvenssit luodaan.
• HCV:n koko genomisekvenssien tuottamiseen käytetään myös perusplasmanäytteitä samasta määrästä potilaita, joilla on HCV:hen liittyvä kirroosi ja jotka on sovitettu iän, sukupuolen ja HCV-infektion riskitekijöiden mukaan. Nämä potilaat valitaan noin 5000 hoitotutkimukseen osallistuneen joukosta.
• Käytämme logistista regressiota testataksemme viruksen polyproteiinin ja HCC:n kaikkien polymorfisten kohtien välistä yhteyttä, mikä selittää hämmentäviä tekijöitä. Lisäksi suoritamme kohdistetun analyysin NS5B A150V -polymorfismista ja muusta HCC:hen liittyvästä viruspolymorfismista