深い睡眠中に脳波を刺激する (SBS)

1. 背景と根拠

   不眠症は最も一般的な睡眠障害であると推定されており、一般人口のほぼ 10% が診断基準を満たしています。 不眠症の複数のサブタイプをより適切に描写するために、大規模な作業がまだ展開されており、この不均一な疾患の理解を深めるために、マルチドメインの生理学的モニタリングを使用して大きな成果が得られる予定です。 不眠症の人の中には、徐波睡眠 (SWS) のレベルが低い人もいます。 現場で数日間使用できる新しいデバイスにより、睡眠徐波などのEEG機能の長期モニタリングが可能になり、個人間変動だけでなく、安定性を評価するために非常に重要な現象である個人内変動も評価できます不眠症サブタイプにおける徐波異常の研究。 最近の調査結果は、慎重にタイミングを合わせた聴覚刺激が睡眠の徐波を増加させる可能性があることを示しています。 このような聴覚刺激が、不眠症の症状を持つ人々の徐波を増強できるかどうかは、まだテストされていません.

   さらに、多くの不眠症患者では、睡眠構造と定量的 EEG 測定値が大幅に変化します。 不眠症は特に、入眠潜時の延長、総睡眠時間の短縮、多数の夜間覚醒、睡眠効率の低下、SWS の量の低下に関連しています。 たとえば、慢性的な不眠症の人は、よく眠れる人に比べて、一晩に SWS で過ごす時間が 20 分少ないと推定されています。 不眠症の人は、徐波活動 (SWA; デルタ周波数範囲の低いスペクトル パワー) が少なく、皮質覚醒の増加の潜在的な生理学的マーカーである高周波 EEG 活動の上昇にシフトすることも報告されています。 SWS と SWA は睡眠の深さを反映し、睡眠の維持と回復の睡眠機能において中心的な役割を果たしていると考えられています。 したがって、SWS/SWA の変化は、不眠症患者の覚醒閾値の低下や、認知障害や著しい日中の疲労などの日中の症状の一部に寄与する要因の 1 つを表している可能性があります。

   注目すべきことに、不眠症における SWS の異常は、体温調節プロセス、特に入眠前後の機能障害の一部に起因する可能性があることが提案されています。 自律神経の変化は、不眠症の人の心拍数の上昇や異常に低い心拍数の変動にも見られます。 しかし、不眠症患者の体温と心拍数の日々の変化が、SWS/SWA ダイナミクスとどのように関連しているかについては、ほとんどわかっていません。 したがって、相互作用する可能性のある生理学的システム全体を同時に歩行モニタリングする必要があります。

   低速振動の強化 最近の研究では、低周波 (<1Hz) の SWA 成分である低速振動 (SO) も聴覚刺激によって増加できることが示されました。 たとえば、SWS 中、特に前頭皮質で検出された SO の上昇期に 50 ミリ秒のピンク ノイズ パルスを投与すると、SO の活動が増加しました。 SO の上昇期は、細胞膜の脱分極とニューラル ネットワークの興奮性の増加を反映しています。 さらなる調査により、これらの調査結果が確認され、特に、これが SWA スペクトル全体に翻訳される可能性があることが報告されました。 EEG ヘッドバンドは、SOs に位相ロックされた刺激が可能な EEG 記録用の携帯デバイスです。 健康な成人を対象にこれらのデバイスのベータ版を使用した最近の二重盲検無作為偽対照研究では、N3 睡眠を自動的に検出する特異度 0.70 および感度 0.90 (専門家によるスコアリングと比較して) と、かなり効果的なリアルタイムの閉ループ検出が報告されました。 SO上昇期の刺激。 これにより、刺激後 4 秒間でデルタ周波数帯域内のスペクトル パワーが 11 ～ 43% 増加しました。 重要なことに、この効果は10夜連続の刺激の持続期間にわたって持続し、この期間にわたって脱感作の主要な兆候がないことを示唆しています. このような聴覚刺激が、不眠症の症状を持つ人々の徐波を増強できるかどうかはまだテストされていません.

   不眠症の症状と徐波睡眠の潜在的な調節因子 不眠症は均一な症候群ではなく、さまざまな生理学的および心理的プロファイルによって特徴付けられます。 たとえば、睡眠時間を過小評価する不眠症の人 (「主観的」不眠症サブタイプ) は、客観的な短い睡眠時間の人 (「客観的」不眠症サブタイプ) よりも SWA の減少が大きいことが証拠によって示唆されています。 さらに、SWS 増強は、より顕著な入眠障害 (初期不眠症) を伴う不眠症の人には顕著な影響を及ぼさないかもしれません。夜。

   重要なことに、これらの不眠症のサブタイプのいくつかを定義する症状のプロファイルは、時間の経過とともに変化する可能性があるという兆候があります. このタイプの作業は主に主観的な自己申告の測定に基づいていましたが、不眠症のサブタイプ全体で客観的な睡眠 EEG およびその他の生理学的特徴の安定性に関するデータを報告した研究はほとんどなく、比較的短期的な安定性が報告されていますが、サブタイプ間の変動の可能性が報告されています。 これは、不眠症の維持に関与する複数の病態生理学的要因の理解を制限し、この慢性疾患の毎日の管理に重要な意味を持ちます. 新しいウェアラブル テクノロジは、この知識のギャップを埋める前例のない機会を生み出しています。

   不眠症および併存精神障害におけるゆっくりとした振動 不眠症は、精神障害と高度に併存している。 実際、研究によると、睡眠障害に苦しんでいる人は、よく眠れる人よりも心理的に興奮し、自分の生活をよりストレスの多いものとして認識し、感情に基づく対処戦略を使用することがわかっています. うつ病や心的外傷後ストレス障害 (PTSD) を持つ人々の SWS/SWA 調節不全の報告があるため、これらの精神障害とこれらの睡眠 EEG 機能の不眠症との間に何らかの相互作用がある可能性があります。 不眠症、うつ病、および PTSD に共通する特徴の 1 つは、自律神経の活性化につながるストレス システムの規制緩和です。 これは特に、血圧と心拍数の上昇、心拍変動の減少、呼吸数の増加、皮膚コンダクタンスの増加、および異常な温度調節によって反映されます。

   認知機能に対する低速振動増強の考えられる利点 SWS/SWA および SO は、特に記憶機能に関して、認知において重要な役割を果たすことが知られています。 たとえば、SWS が低いと、メモリの統合が妨げられることが示されています。 睡眠中の SWS 強化は、宣言的記憶の統合を促進できることが示されています。 不眠症の個人によって一般的に報告されている記憶障害と、この集団で観察された睡眠関連の記憶の統合の変化を考慮すると、睡眠中の SO 増強が不眠症の有無にかかわらず人々の毎日の認知能力に影響を与えるかどうかを調査する必要があります。

2. 研究の目的 A) うつ病または PTSD の有無にかかわらず、不眠症のサブタイプのプロファイルを、自然な睡眠環境で数日間にわたって同時に EEG、心拍数、皮膚コンダクタンス、および体温をモニタリングすることにより、より正確に描写すること。

   B) SO に対する聴覚刺激の影響と、関連する客観的および主観的な睡眠測定値、ならびに健康な睡眠者および不眠症の症状を持つ人々 (精神医学的併存症の有無にかかわらず) における精神的健康状態、日中の疲労、および認知能力を比較すること。

   C) 探索的分析を実行して、睡眠中の音刺激に対する個々の SO 感度が、覚醒状態の聴覚イベント関連電位に関連しているかどうかを判断します。

3. 研究デザイン

3.1 概要 この調査では、2 つの設計フレームワークが統合されています。a) 観察的設計 (目的 A)、および b) 交差設計 (目的 B および C)。 各参加者が自分のコントロールとして機能するため、共変量の交絡の影響を減らすためにクロスオーバー デザインが選択されました。 最適交差計画は統計的に効率的であり、横断計画よりも参加者が少なくて済みます。

全体的なプロトコルには、5 週間にわたる Web ベースのスクリーニング インタビューと自宅でのデータ収集が含まれます。 参加者のサブセットは、3 泊の訪問によるラボ内モニタリングに招待されます。

3.2 募集、初期同意およびスクリーニング 参加者は、ロイヤル オタワ メンタル ヘルス センター (ROMHC)、睡眠医学高等研究センターの不眠症クリニック、および CERVO 脳研究センターの 3 つのサイトから募集されます。

募集は、機関の「連絡許可」レジストリ、および Web ベースのプラットフォーム (例: 機関の Web サイト (例: www.theroyal.ca)、 sleeponitcanada.ca、eMentalHealth Research Study Directory (www.ementalhealth.ca)、 関連ウェブキジジ、フェイスブック、ツイッター）。

3.2.1 連絡経路: A. 「臨床医紹介」経路 任意の研究サイトの臨床医が、研究に紹介したい患者を特定し、患者に施設固有の「連絡フォームへの連絡許可」に記入してもらいます。このフォームを研究チームに送信してください。

B. 「連絡を受けることに同意する」経路 ROMHC プログラムと外部協力者は、研究のために連絡を受けることに同意した人々の既存のリストを持っています。 これらの個人は、調査チームから電話または電子メールで連絡を受けます。

C. 「直接接触」経路 潜在的な参加者は、広告を見たり、口コミで研究について聞いたりした後、研究チームに直接連絡を取ります。

すべての経路について、次の手順に従います。

1. 研究アシスタントは、潜在的な参加者に電子メールで連絡し、研究の概要と、安全な Web プラットフォーム (Qualtrics、www.qualtrics.com; オタワ大学が保有するライセンス) と一意の識別コード。 このオンライン フォームの最初の質問は、スクリーニング プロセスへの参加に同意することを参加者に確認することです。 これは、スクリーニングデータベースに記録されます。 このオンライン スクリーニング フォームの 2 番目の質問では、参加者に独自の匿名調査コードを入力するよう求めます。 このスクリーニング フォームには、WHO-ASSIST 項目 2、睡眠障害症状チェックリスト-25、睡眠状態インジケーター (SCI)、プライマリ ケア PTSD スクリーニング (PC-PTSD)、患者健康アンケート (PHQ-9) が含まれ、10 ～完了するまで15分。
2. 質問票が適格基準の最初のセットを満たしていることを示している場合、参加者は 2 番目で最後のスクリーニング ステップであるスクリーニングの電話インタビュー (自殺モジュールなしの M.I.N.I. に基づく) に招待されます。 このインタビューは約 15 ～ 45 分間続きます。 インタビューの開始前に、リサーチアシスタントは、スクリーニングプロセスを進めるための口頭での同意を確認します。 これは、スクリーニングデータベースにも記録されます。 潜在的な参加者が電話インタビューで評価された最後の一連の適格基準を満たさない場合、研究は終了します。

3.2.2 進行中の同意手続き

スクリーニングの電話インタビュー後に適格であることが判明した参加者の場合、研究アシスタントは研究の次のステップを口頭で要約し、電話インタビューの最後に参加者が持つ可能性のある質問や懸念に対処します. 参加者は、参加は完全に自発的であり、どの段階でも（特定の研究施設で受けた治療またはいずれかとの関係に影響を与えることなく）研究を中止できることを参加者が確実に理解できるように、特別な注意が払われます。その研究施設の臨床医）。 適格な参加者には、情報と同意書（ICF）を含む電子フォームが送信され、研究に登録する前に自宅で読むのに必要なだけの時間が与えられます。 同じ電子フォームの一部として、同意ボックスにチェックを入れ、氏名を入力することで同意を確認します。 この情報は、参加者のフルネームと同意日を示す同意データベースに保存され、研究データとは別のファイルで ROMHC のサーバー上の制限付きアクセス フォルダーに保存されます。 このオンライン同意フォームは、査読済みの記事から公開されたガイドラインに基づいて作成されました。 継続的な同意は、フォローアップの時点で電子的にも取得されます。

3.3 データの収集と管理

4.3.1. ベースライン評価 スクリーニング面接の最後に、研究に登録するための口頭での同意を得た後、適格な参加者は、発症年齢や最長のエピソードの期間など、精神障害の経過について追加の質問を受けます (診断面接に触発された過去 1、5、および 10 年間の PTSD および/または抑うつ症状の時間の割合。

参加者には、歩行測定を開始するための機器が含まれたパッケージが提供されます。 パンデミックの状況が解決するまで、参加者は、物理的な距離を尊重する厳格な条件の下で、ROMHC に集荷に来るオプションがあります (つまり、参加者とスタッフの両方がマスクされ、スタッフは近づかずに荷物を直接トランクに入れます)。参加者に連絡してください)、または研究チームが負担するすべてのメールとメールの返送費用で宅配便を受け取ることができます。 ロイヤルのロゴや名前はパッケージには表示されません。

参加者は、EEGヘッドバンドデバイス（DREEM2、Dreem、パリ、フランス;モニタリング目的のみに使用、ベースラインでの刺激なし）、心拍数を測定するための弾性胸ベルト（Zephyr Bioharness）を使用して、自宅で1週間のモニタリングを完了します。低アレルギーテープを使用して腹部に固定された小さなセンサーで、皮膚温度を監視します (i ボタン)。 この期間中、参加者は睡眠ログ (「コンセンサス睡眠日記」のコア要素を含む) を記入します。 参加者は、事前に録画された簡単なオンライン ビデオでこの機器の使用方法を説明されます。 質問がある場合は、研究チームと連絡を取るよう求められます。

外来モニタリング期間の 7 日目 (最終日) に、参加者は、匿名の研究コードを使用して、安全な Web ベースのプラットフォーム (Qualtrics) を通じて一連のアンケートに記入するよう求められます。 これは完了するのに約 1 時間かかり、一般的な人口統計学的および臨床的情報、睡眠、日中の機能、メンタルヘルスについて質問します。 また、40 ～ 60 分間のオンライン神経心理学的バッテリー (Cambridge Brain Sciences; https://www.cambridgebrainsciences.com/science/tasks) も完了します。 彼らはまた、2 つの 18 分間の安静時の EEG 記録を完了します: i) 7 日目の夜の就寝前 30 分、および ii) 翌朝の起床後 30 分。

同意プロセスの一環として、ROMHC、睡眠医学高等研究センターの不眠症クリニック、または CERVO 脳研究センターのクライアントである参加者は、研究チームがカルテにアクセスして文書化することを許可するオプションがあります。臨床睡眠評価からの診断情報とデータ (アンケートの結果、一晩の睡眠研究データ、診断と治療計画) が利用可能でした。

3.2.2.実験条件

すべての参加者は、無作為化された順序で 1 週間で区切られた 2 つの実験条件に参加します: 7 日間の聴覚刺激による歩行モニタリング、7 日間の聴覚刺激なしの歩行モニタリング。 参加者、ケア提供者、およびデータ収集または処理に関与するすべての研究者は、これらの実験条件の順序を知らされません。

外来モニタリング期間の 2 日目の夜に、参加者は 15 ～ 30 分間のオンライン言語学習および記憶テストを完了するよう求められます (paired Associates learning; Ngo et al, 2013)。 また、翌朝目覚めてから 30 分後に睡眠関連の記憶の定着を評価するために、10 ～ 15 分間の記憶想起テストを 2 回行います。 彼らは、代替形式のテストを使用して、両方の介入アームの 2 日目にこれを完了します。

各実験条件の最終日と 2 番目の実験条件の開始前に、参加者は、睡眠、日中の機能、および精神的健康に関するオンライン アンケートのサブセットに記入するよう求められます。これには約 40 分かかります。 また、習慣的な就寝時間の 30 分前と習慣的な起床時間の後に、10 分間の安静状態の EEG 記録を完了します (朝の睡眠の慣性を分散させるためです (56))。

無作為化プロセスは、性別および診断グループによって層別化された、実験条件の2つの潜在的な順序のコンピューター生成のランダムリストで構成されます。 これは、研究参加者とは一切接触せず、データ処理に直接関与しない研究協力者によって管理されます。 この研究協力者は、プラセボとアクティブなデバイスに、参加者 ID コードと盲検配布の使用順序をラベル付けします。 アクティブな状態に潜在的なリスクがないため、この研究で盲検コードを破る必要はないと考えています。

アクティブな実験条件では、参加者は、EEG ヘッドバンド モニター (DREEM2、Dreem、パリ、フランス) を使用して 1 週間の SO 刺激を聴覚刺激 (100 ミリ秒のピンク ノイズ パルス、つまり、以前に確立された覚醒閾値を下回る) の形で完了します。仕事 (36)) は、N3 スリープ (36) 中の SO の上昇フェーズで送信されます。 プラセボ条件では、参加者は聴覚刺激なしで 1 週間の EEG ヘッドバンド モニタリングを完了します。

最初の刺激に続く 4 秒間の SO およびデルタ周波数範囲のスペクトル パワーに加えて、睡眠中の聴覚刺激によって引き起こされるイベント関連電位の特性とロバスト性が収集されます。

3.2.3 フォローアップ措置 最後の実験条件から 1 週間後、参加者は質問票 (10 ～ 20 分) に記入して、睡眠とメンタルヘルスの潜在的な変化を追跡します。

3.2.4. ラボ内での一晩の記録 (公衆衛生指令で許可されている場合) 参加者のサブグループ (セクション 5 で定義されているように、n=40、グループごとに 10 人) は、ラボ内の標準睡眠ポリグラフィーの 3 泊に招待されます。 これにより、歩行型 EEG ヘッドバンドによる N3 睡眠の検出を睡眠測定のゴールド スタンダードと比較し、歩行型 EEG ヘッドバンドでカバーされているものよりも広範な脳領域に対する刺激の影響を監視できます。

オプションの夜間のラボ内レコーディングの前に、参加者は次のことを控えないように求められます。

• 訪問当日の仮眠や飲酒
• コーヒー、紅茶、エナジー ドリンク、コーラ/ペプシ、またはチョコレート (例: カフェインを含むもの）訪問日の正午現在
• 最後の予定が終わるまでレクリエーショナル ドラッグを使用している

最初の夜はベースラインで実施され、「最初の夜の影響」を取り除くための適応の夜として機能します。 各実験条件の開始時に、同じサブグループは、実験条件で使用される同じデバイスで配信されるアクティブ/プラセボ聴覚刺激と同時に、標準的な睡眠ポリグラフの夜のために睡眠実験室に再招待されます。

これらすべてのラボ訪問では、参加者は習慣的な睡眠時間の約 2 時間前に到着し、通常の起床時間の約 45 分後に出発します。 EEG ヘッドバンド デバイス (実験条件に応じてアクティブまたはプラセボ) の使用に加えて、電極は 10-20 システムに従って頭皮に配置されます: 11 の頭皮 EEG チャネル (Fp1-2、F3-4、 C3-Z-4、P3-4、O1-2)、接地および参照チャネル、左右の EOG、2 つの顎 EMG および 2 つの ECG チャネル。 最初の夜のみ、睡眠関連の呼吸器障害と定期的な脚の動きの存在を記録します。 呼吸は、気流カニューレ（圧力トランスデューサ）、鼻口サーミスタ、胸部および腹部の呼吸ベルトを介した呼吸努力、および指の酸素濃度計プローブを介した血中酸素飽和度で監視されます。 実験の夜 (2 日目と 3 日目) には、指に取り付けたモニターを使用して皮膚コンダクタンスを連続的に記録し、皮膚に低刺激性粘着テープで固定された 5 つの小さなセンサー (i ボタン) で体温をモニターします (首、手、腹部、太もも、足）。

睡眠エピソードの前後に、覚醒状態で、参加者は 10 分間の安静状態の EEG 記録と事象関連電位 (ERP) の記録を受けます。 睡眠の実験的操作で使用される刺激と同様の聴覚刺激に対する覚醒状態の脳の反応を特徴付けるために、ERP 記録には以下が含まれます。睡眠ベースの SO 増強、および ii) 同じ刺激による 20 分間の Fast/Slow タスク。 Fast/Slow パラダイムは、2 つの条件、1) 高速刺激間間隔 (ISI) で提示される長いピンク ノイズ、2) 低速 ISI で提示される短いピンク ノイズをカウントします。 このパラダイムでは、遅い状態は前頭葉機能を活用しますが、速い状態はそうではありません。したがって、前頭葉機能、睡眠徐波との関連性が高い皮質領域の評価が可能になります。 すべてのタスクには、ヘッドフォンを介して音を受動的に聞くことが含まれます。

その後、参加者は就寝し、いつもの起床時間に起床するよう求められます。 睡眠段階の採点は、米国睡眠医学会によって確立された臨床採点ガイドラインに従って、睡眠技師によって手動で行われます。

3.2.3. デブリーフィング 最後の実験条件の最後に、参加者は実験条件を取り巻く期待についてのアンケートに記入するよう求められます。 これが完了すると、2 つの実験条件の順序に関する報告メールが届きます (他の研究スタッフを盲目に保つために無作為化を担当する研究助手によって送信されます)。