Stimulering av hjernebølger under dyp søvn (SBS)

1. Bakgrunn og begrunnelse

   Søvnløshet anslås å være den mest utbredte søvnforstyrrelsen, med nesten 10 % av den generelle befolkningen som oppfyller diagnostiske kriterier. Omfattende arbeid blir fortsatt distribuert for å bedre avgrense de mange subtypene av søvnløshet, og store gevinster skal oppnås ved å bruke multi-domene fysiologisk overvåking for å utdype vår forståelse av denne heterogene sykdommen. Noen individer med søvnløshet viser lave nivåer av slow wave sleep (SWS). Nye enheter som kan brukes i felten over flere dager muliggjør nå langsiktig overvåking av EEG-funksjoner som langsomme søvnbølger for å vurdere ikke bare inter-individuell variasjon, men også intra-individuell variabilitet, et fenomen av stor betydning for å vurdere stabiliteten av slow wave abnormiteter i insomni subtyper. Nylige funn viser at nøye tidsbestemt auditiv stimulering kan øke langsomme søvnbølger. Hvorvidt slik auditiv stimulering kan potensere langsomme bølger hos personer med søvnløshetssymptomer gjenstår å teste.

   Videre gjennomgår søvnarkitektur og kvantitative EEG-mål betydelige endringer hos mange mennesker med søvnløshet. Søvnløshet er spesielt knyttet til forlenget søvnforsinkelse, kort total søvntid, mange nattlige oppvåkninger, dårlig søvneffektivitet og lave mengder SWS. For eksempel er det anslått at personer med kronisk søvnløshet bruker 20 minutter mindre i SWS per natt sammenlignet med gode sovende. Individer med søvnløshet har også blitt rapportert å ha mindre langsom bølgeaktivitet (SWA; lavere spektralkraft i delta-frekvensområdet), med et skifte mot forhøyet høyfrekvent EEG-aktivitet, en potensiell fysiologisk markør for økt cortical arousal. SWS og SWA antas å reflektere søvndybden og spille en sentral rolle i søvnvedlikehold og gjenopprettende søvnfunksjoner. SWS/SWA-endring kan dermed representere en av faktorene som bidrar til den lavere oppvåkningsterskelen for personer med søvnløshet og til noen av deres dagtidssymptomer, inkludert kognitive vansker og betydelig tretthet på dagtid.

   Merk at det har blitt foreslått at SWS-avvik ved søvnløshet delvis kan skyldes dysfunksjoner i termoregulatoriske prosesser, spesielt rundt innsettende søvn. Autonome endringer er også synlige gjennom forhøyet hjertefrekvens og unormalt lav hjertefrekvensvariasjon hos personer med søvnløshet. Likevel er svært lite kjent om hvordan daglige endringer i kroppstemperatur og hjertefrekvens er relatert til SWS/SWA-dynamikk hos personer med søvnløshet. Det er derfor behov for samtidig ambulant overvåking på tvers av potensielt interagerende fysiologiske systemer.

   Forbedring av langsomme oscillasjoner Nyere studier viste at langsomme oscillasjoner (SO), en SWA-komponent i lavere frekvenser (<1Hz), også kan økes med auditiv stimulering. For eksempel økte 50ms rosa støypulser administrert under SWS, spesielt under den stigende fasen av SO oppdaget i frontal cortex, SO-aktivitet. Den stigende fasen av SO reflekterer depolariseringen av cellemembranen og økt eksitabilitet av det nevrale nettverket. Ytterligere studier bekreftet disse funnene, og rapporterte særlig at dette kan oversettes over SWA-spekteret. EEG pannebånd er ambulerende enheter for EEG-opptak som er i stand til stimulering som er faselåst til SO-er. En nylig dobbeltblind randomisert sham-kontrollert studie ved bruk av en betaversjon av disse enhetene hos voksne helsepersonell rapporterte en spesifisitet på 0,70 og 0,90 sensitivitet for automatisk å oppdage N3-søvn (sammenlignet med ekspertskåring) og ganske effektiv sanntidsdeteksjon med lukket sløyfe. og stimulering i SO-oppstigningsfasen. Dette ga en 11-43 % økning i spektraleffekt innenfor delta-frekvensbåndet i løpet av de 4 sekundene etter stimuleringer. Det er viktig at denne effekten vedvarte over en vedvarende periode på 10 netter på rad med stimulering, noe som tyder på at det ikke er noen store tegn på desensibilisering i denne perioden. Hvorvidt slik auditiv stimulering også kan potensere langsomme bølger hos personer med søvnløshetssymptomer gjenstår å teste.

   Potensielle modulatorer av søvnløshetssymptomer og langsomme bølgesøvn Insomni er ikke et homogent syndrom og kan karakteriseres av en rekke forskjellige fysiologiske og psykologiske profiler. For eksempel tyder bevis på at personer med søvnløshet som undervurderer søvnvarighetene sine («subjektiv» søvnløshetsundertype) har flere SWA-reduksjoner enn de med objektiv kort søvnvarighet («objektiv» søvnløshetsundertype). I tillegg kan det hende at SWS-potensering ikke har merkbare effekter hos personer med søvnløshet med mer fremtredende søvnvansker (initial søvnløshet), og det kan være små effekter for de med tidlig morgenoppvåkning (terminal søvnløshet) siden SWS forekommer mest i den første delen av natten.

   Viktigere, det er indikasjoner på at de symptomatiske profilene som definerer noen av disse søvnløshetsundertypene kan variere over tid. Mens denne typen arbeid stort sett var basert på subjektive selvrapporterte mål, har få studier rapportert data om stabiliteten til objektiv søvn-EEG og andre fysiologiske funksjoner på tvers av søvnløshetsundertyper, og rapporterer relativ kortsiktig stabilitet men mulig inter-subtype variasjon. Dette begrenser vår forståelse av de mange patofysiologiske faktorene som er involvert i opprettholdelsen av søvnløshet, med sentrale implikasjoner for den daglige behandlingen av denne kroniske sykdommen. Nye bærbare teknologier skaper en enestående mulighet til å fylle ut dette kunnskapsgapet.

   Langsomme svingninger ved søvnløshet og komorbide psykiske lidelser Insomni er svært komorbid med psykiske lidelser. Studier har faktisk funnet at de som lider av søvnforstyrrelser er mer psykologisk opphisset, oppfatter livet som mer stressende og bruker følelsesbaserte mestringsstrategier mer enn de som sover godt. Siden det er rapporter om SWS/SWA-dysregulering hos personer med depresjon eller posttraumatisk stresslidelse (PTSD), kan det være noen interaksjoner mellom disse psykiske lidelsene og søvnløshet på disse søvn-EEG-funksjonene. Et vanlig trekk ved søvnløshet, depresjon og PTSD er deregulering av stresssystemet som fører til økt autonom aktivering. Dette gjenspeiles spesielt av forhøyet blodtrykk og hjertefrekvens, redusert hjertefrekvensvariasjon, raskere pustefrekvens, økt hudledningsevne og unormal temperaturregulering.

   Mulige fordeler med langsom oscillasjonspotensiale for kognitive funksjoner SWS/SWA og SO er kjent for å spille en viktig rolle i kognisjon, spesielt når det gjelder hukommelsesfunksjoner. For eksempel har lav SWS vist seg å forstyrre minnekonsolidering. Det har vist seg at SWS-forbedring under søvn kan lette deklarativ minnekonsolidering. Tatt i betraktning hukommelsesvanskene som vanligvis rapporteres av individer med søvnløshet og de observerte endringene i søvnrelatert hukommelseskonsolidering i denne populasjonen, er det behov for å undersøke om SO potensering under søvn kan påvirke daglig kognitiv ytelse hos personer med og uten søvnløshet.

2. Studiemål A) Å bedre avgrense profiler av søvnløshetsundertyper hos personer med og uten depresjon eller PTSD på tvers av samtidig EEG, hjertefrekvens, hudledningsevne og kroppstemperaturovervåking over flere dager i det naturlige sovemiljøet.

   B) Å sammenligne påvirkningen av auditiv stimulering på SO og relaterte objektive og subjektive søvnmål, samt mentalt velvære, tretthet på dagtid og kognitiv ytelse hos friske sovende og personer med symptomer på søvnløshet (med og uten psykiatriske komorbiditeter).

   C) Å kjøre utforskende analyser for å bestemme om individuell SO-følsomhet for lydstimulering under søvn er relatert til auditive hendelsesrelaterte potensialer i våken tilstand.

3. Studere design

3.1 Generell oversikt Denne studien integrerer 2 designrammeverk: a) observasjonsdesign (Mål A), og b) crossover-design (Mål B og C). En crossover-design ble valgt for å redusere påvirkningen av forvirrende kovariater fordi hver deltaker fungerer som sin egen kontroll. Optimale crossover-design er statistisk effektive og krever færre deltakere enn tverrsnittsdesign.

Den overordnede protokollen inkluderer et nettbasert screeningintervju og hjemmebasert datainnsamling som strekker seg over 5 uker. En undergruppe av deltakere vil bli invitert til laboratorieovervåking via 3 besøk over natten.

3.2 Rekruttering, innledende samtykke og screening Deltakerne vil bli rekruttert fra 3 steder: Royal Ottawa Mental Health Center (ROMHC), Insomnia Clinic ved Center for Advanced Research in Sleep Medicine og CERVO Brain Research Centre.

Rekruttering vil også oppnås gjennom institusjonelle «Tillatelse til å kontakte»-registre, samt gjennom ekstern rekruttering med annonser distribuert via nettbaserte plattformer (f.eks. institusjonelle nettsteder (f.eks. www.theroyal.ca), sleeponitcanada.ca, eMentalHealth Research Study Directory (www.ementalhealth.ca), relatert web Kijiji, Facebook og twitter).

3.2.1 Kontaktveier: A. "Klinikerhenvisning"-vei Klinikere fra et av studiestedene identifiserer pasienter de vil henvise til studien, får pasientene til å fylle ut det institusjonsspesifikke "Tillatelse til å bli kontaktet-skjemaet", og send dette skjemaet til forskerteamet.

B. «Samtykke til å bli kontaktet»-vei ROMHC-programmer og eksterne samarbeidspartnere har en eksisterende liste over personer som har samtykket til å bli kontaktet for forskning. Disse personene vil bli kontaktet av forskerteamet på telefon eller e-post.

C. "Direktekontakt"-vei Potensielle deltakere når direkte til forskerteamet etter å ha sett annonser eller hørt om studien muntlig.

For alle veier vil disse prosedyrene bli fulgt:

1. En forskningsassistent vil kontakte potensielle deltakere via e-post for å sende dem et sammendrag av studien og en lenke for å fylle ut et anonymt online screeningskjema for det første settet med kvalifikasjonskriterier på en sikret nettplattform (Qualtrics, www.qualtrics.com; lisens holdt via University of Ottawa) og en unik identifikasjonskode. Det første spørsmålet i dette nettskjemaet vil be deltakerne om å bekrefte at de samtykker til å delta i screeningsprosessen. Dette vil bli dokumentert i screeningdatabasen. Det andre spørsmålet i dette online screeningskjemaet vil be deltakerne om å sette inn sin unike anonyme forskningskode. Dette screeningskjemaet vil inkludere WHO-ASSIST punkt 2, Søvnlidelser Symptoms Checklist-25, Sleep Condition Indicator (SCI), Primary Care PTSD Screen (PC-PTSD), Pasient Health Questionnaire (PHQ-9) og bør ta mellom 10 og 15 minutter å fullføre.
2. Hvis spørreskjemaene indikerer at det første settet med kvalifikasjonskriterier er oppfylt, vil deltakeren bli invitert til det andre og siste screeningstrinnet: et screening-telefonintervju (basert på M.I.N.I. uten suicidalitetsmodulen). Dette intervjuet skal vare i ca 15-45 minutter. Før intervjuet starter vil forskningsassistenten bekrefte muntlig samtykke til å fortsette screeningsprosessen. Dette vil også bli dokumentert i screeningdatabasen. Hvis den potensielle deltakeren ikke oppfyller det siste settet med kvalifikasjonskriterier vurdert via telefonintervjuet, vil studien bli avsluttet.

3.2.2 Pågående samtykkeprosedyre

For deltakere som er funnet å være kvalifisert etter screeningtelefonintervjuet, vil forskningsassistenten oppsummere de neste trinnene i studien muntlig og ta opp eventuelle spørsmål eller bekymringer som deltakerne måtte ha på slutten av telefonintervjuet. Spesiell omsorg vil bli gitt for å sikre at deltakerne forstår at deres deltakelse er helt frivillig og at de kan trekke seg fra studien på et hvilket som helst stadium (uten noen konsekvens for behandlingen(e) de mottar på det spesifikke studiestedet eller deres forhold til noen av klinikerne på det studiestedet). Kvalifiserte deltakere vil få tilsendt et elektronisk skjema som inneholder informasjons- og samtykkeskjemaet (ICF) og vil ha så mye tid de trenger til å lese det hjemme før de melder seg på studien. Som en del av det samme elektroniske skjemaet vil de bekrefte samtykke ved å krysse av i samtykkebokser og skrive inn fullt navn. Denne informasjonen vil bli lagret i en samtykkedatabase som viser deltakerens fulle navn og samtykkedato, som vil bli oppbevart i mapper med begrenset tilgang på ROMHCs server i separate filer enn forskningsdataene. Dette elektroniske samtykkeskjemaet ble laget basert på publiserte retningslinjer fra fagfellevurderte artikler. Løpende samtykke vil også innhentes elektronisk på oppfølgingstidspunktene.

3.3 Datainnsamling og forvaltning

4.3.1. Baselinevurdering Ved slutten av screeningintervjuet og etter å ha innhentet muntlig samtykke til å melde seg på studien, vil kvalifiserte deltakere bli stilt ytterligere spørsmål om forløpet av deres psykiske lidelser, inkludert alder ved utbruddet og varigheten av den lengste episoden (inspirert fra det diagnostiske intervjuet for genetiske studier), samt andelen tid med PTSD og/eller depressive symptomer de siste 1, 5 og 10 årene.

Deltakerne vil få utdelt en pakke med utstyr for å starte ambulante målinger. Inntil pandemisituasjonen løser seg, vil deltakerne ha muligheten til å komme til ROMHC for henting ved kantstenen under strenge forhold med hensyn til fysisk avstand (dvs. både deltaker og personale vil være maskert, personalet vil legge pakken direkte i bagasjerommet uten å komme i nærheten av kontakt med deltakeren) eller for å få en budlevering med alle post- og returkostnader dekket av forskningsteamet. Royal-logoen eller navnet vises ikke på pakken.

Deltakerne vil fullføre 1 uke med overvåking hjemme ved hjelp av EEG-hodebåndsenheten (DREEM2, Dreem, Paris, Frankrike; brukes kun til overvåkingsformål, ingen stimulering ved baseline), et elastisk brystbelte for å måle hjertefrekvens (Zephyr Bioharness), og en liten sensor festet på magen ved hjelp av hypoallergisk tape for å overvåke hudtemperaturen (i-knapp). I løpet av denne perioden vil deltakerne fylle en søvnlogg (som inneholder kjerneelementene i ''Consensus Sleep Diary''). Deltakerne vil bli instruert om hvordan de skal bruke dette utstyret på korte forhåndsinnspilte videoer. De vil bli bedt om å ta kontakt med forskerteamet hvis de har spørsmål.

På den syvende (siste) dagen i den ambulante overvåkingsperioden vil deltakerne også bli bedt om å fylle ut et batteri av spørreskjemaer gjennom en sikker nettbasert plattform (Qualtrics) ved hjelp av en anonym forskningskode. Dette vil ta omtrent 1 time å fullføre og vil spørre om generell demografisk og klinisk informasjon, søvn, funksjon på dagtid, mental helse. De vil også fullføre et 40-60 minutters online nevropsykologisk batteri (Cambridge Brain Sciences; https://www.cambridgebrainsciences.com/science/tasks). De vil også gjennomføre to 18-minutters EEG-registreringer i hviletilstand: i) 30 minutter før søvn om kvelden den syvende dagen, og ii) 30 minutter etter oppvåkning neste morgen.

Som en del av samtykkeprosessen vil deltakere som er klienter fra ROMHC, Insomnia Clinic ved Center for Advanced Research in Sleep Medicine eller CERVO Brain Research Center ha muligheten til å gi forskerteamet tilgang til deres medisinske kart for å dokumentere diagnostisk informasjon og data fra deres kliniske søvnvurderinger (resultater fra deres spørreskjemaer, data fra studiedata for nattsøvn, diagnoser og behandlingsplan) var tilgjengelig.

3.2.2. Eksperimentelle forhold

Alle deltakerne vil delta i to eksperimentelle forhold atskilt med én uke i randomisert rekkefølge: syv dager ambulerende overvåking med auditiv stimulering, syv dager ambulatorisk overvåking uten auditiv stimulering. Deltakere, omsorgsleverandører og alle forskere som er involvert i datainnsamling eller behandling vil bli blindet for rekkefølgen av disse eksperimentelle forholdene.

Den andre natten av den ambulante overvåkingsperioden vil deltakerne bli bedt om å gjennomføre en 15-30 minutters online verbal lærings- og hukommelsestest (paired associates learning; Ngo et al, 2013). De vil også fullføre en andre 10-15 minutters minnetesting for å vurdere søvnrelatert minnekonsolidering 30 minutter etter at de våknet neste morgen. De vil fullføre dette på den andre dagen av begge intervensjonsarmene med alternative testformer.

På den siste dagen av hver eksperimentell tilstand og før starten av den andre eksperimentelle tilstanden, vil deltakerne bli bedt om å fylle ut et undersett av de elektroniske spørreskjemaene om søvn, funksjon på dagtid og mental helse som bør ta omtrent 40 minutter å fullføre. De vil også fullføre en 10-minutters EEG-registrering i hviletilstand 30 minutter før deres vanlige leggetid og etter deres vanlige våknetider (for å gi mulighet for spredning av morgensøvntreghet (56)).

Randomiseringsprosessen vil bestå av en datamaskingenerert tilfeldig liste over de to potensielle sekvensielle rekkefølgene av de eksperimentelle tilstandene, stratifisert etter kjønn og diagnostisk gruppe. Dette vil bli administrert av en forskningssamarbeidspartner som ikke vil ha noen kontakt med studiedeltakerne og som ikke vil være direkte involvert i databehandling. Denne forskningssamarbeidspartneren vil merke placebo og aktive enheter med deltaker-ID-kodene og bruksrekkefølge for blindet distribusjon. Siden det ikke er noen potensielle risikoer for den aktive tilstanden, forventer vi ikke å måtte bryte de blendende kodene i denne studien.

I den aktive eksperimentelle tilstanden vil deltakerne fullføre 1 uke med SO-stimulering med EEG-hodebåndsmonitoren (DREEM2, Dreem, Paris, Frankrike) i form av auditive stimuli (100 ms rosa støypulser, dvs. under våkenterskelen som fastsatt i tidligere arbeid (36)) sendt på den stigende fasen av SO under N3-søvn (36). I placebotilstanden vil deltakerne fullføre 1 uke med EEG-hodebåndsovervåking uten auditive stimuleringer.

Karakteristikk og robusthet til hendelsesrelaterte potensialer utløst av de auditive stimuleringene under søvn vil bli samlet inn, i tillegg til spektralkraften i SO- og delta-frekvensområdene i de 4 sekundene etter den første stimuleringen.

3.2.3 Oppfølgingstiltak En uke etter den siste eksperimentelle tilstanden vil deltakerne fylle ut spørreskjemaer (10 til 20 minutter) for å spore potensielle endringer i søvn og mental helse.

3.2.4. Opptak over natten i laboratoriet (når tillatt i henhold til folkehelsedirektivene) En undergruppe av deltakere (n=40, 10 per gruppe som definert i avsnitt 5) vil bli invitert til 3 netter med standard polysomnografi i laboratoriet. Dette vil gjøre det mulig å sammenligne påvisningen av N3-søvn med det ambulerende EEG-pannebåndet med gullstandarden for søvnmålinger og å overvåke effekten av stimuleringen på mer omfattende hjerneregioner enn de som dekkes av det ambulerende EEG-pannebåndet.

Før de valgfrie opptakene i laboratoriet over natten, vil deltakerne bli bedt om ikke å avstå fra:

• Ta noen lur eller drikke alkohol på dagen for besøket
• Å ha kaffe, te, energidrikker Cola/Pepsi eller sjokolade (dvs. alt som inneholder koffein) fra middag på dagen for besøket
• Inntak av rusmidler til slutten av siste avtale

Den første natten vil bli gjennomført ved baseline og vil fungere som en tilpasningskveld for å bli kvitt "første natt-effekten". Ved starten av hver eksperimentell tilstand vil den samme undergruppen bli invitert til søvnlaboratoriet på nytt for en natt med standard polysomnografi samtidig med aktive/placebo auditive stimuleringer levert med den samme enheten som ble brukt i den eksperimentelle tilstanden.

For alle disse i laboratoriebesøk vil deltakerne ankomme ca. 2 timer før vanlig søvntid og gå ca. 45 minutter etter sin vanlige oppvåkningstid. I tillegg til bruk av en EEG-hodebåndsenhet (aktiv eller placebo avhengig av den eksperimentelle tilstanden), vil elektroder plasseres på hodebunnen i henhold til 10-20-systemet med: 11 hodebunns EEG-kanaler (Fp1-2, F3-4, C3-Z-4, P3-4, O1-2), bakke- og referansekanaler, høyre og venstre EOG, 2 chin EMG og 2 EKG kanaler. Kun den første natten, for å dokumentere tilstedeværelsen av søvnrelaterte luftveisforstyrrelser og periodiske benbevegelser. Respirasjonen vil bli overvåket med en luftstrømskanyle (trykktransduser), nasal-oral termistor, respirasjonsanstrengelse via thorax- og abdominale respirasjonsbelter, og oksygenmetning i blodet via en oksymeterprobe på fingeren. På de eksperimentelle nettene (andre og tredje natt) vil hudens konduktans kontinuerlig bli registrert ved hjelp av en monitor festet på fingeren, og kroppstemperaturen vil bli overvåket med fem små sensorer (i-knapper) festet på huden med hypoallergenisk klebrig tape (plassert på nakke, hånd, mage, lår og fot).

Før og etter søvnepisoden, i våken tilstand, vil deltakerne gjennomgå en 10-minutters hviletilstand EEG-registrering og opptak av hendelsesrelaterte potensialer (ERP). For å karakterisere hjerneresponser i våken tilstand på auditive stimuli som ligner på stimuli som brukes i den eksperimentelle søvnmanipulasjonen, vil ERP-opptak innebære: i) en ~20-minutters auditiv oddballoppgave ved bruk av avvikende stimuli med de samme fysiske egenskapene som den rosa støyen på 100 ms som ble brukt for søvnbasert SO-potensering, og ii) en ~20-minutters Fast/Slow-oppgave med samme stimuli. Fast/Slow-paradigmet teller to forhold, 1) lang rosa støy presentert med raske inter-stimuli-intervaller (ISI), 2) kort rosa støy presentert med langsom ISI. I dette paradigmet tar den langsommere tilstanden inn i frontallappens funksjoner mens den raske tilstanden ikke gjør det, og muliggjør derfor vurdering av frontale funksjoner, en kortikal region med høy relevans for langsomme søvnbølger. Alle oppgaver vil involvere passiv lytting av lyder gjennom hodetelefoner.

Deltakerne vil deretter bli bedt om å legge seg og bli vekket til deres vanlige våknetider. Søvnstadiumscoring vil bli utført manuelt av søvnteknologer i samsvar med retningslinjene for klinisk scoring fastsatt av American Academy of Sleep Medicine.

3.2.3. Debriefing På slutten av siste eksperimentelle tilstand vil deltakerne bli bedt om å fylle ut spørreskjemaer om forventninger rundt de eksperimentelle betingelsene. Når dette er fullført, vil de motta en debriefing-e-post om rekkefølgen av de to eksperimentelle betingelsene (sendt av forskningsassistenten som er ansvarlig for randomisering for å holde andre forskningsansatte blinde).