Стимуляция мозговых волн во время глубокого сна (SBS)

1. Предыстория и обоснование

   По оценкам, бессонница является наиболее распространенным расстройством сна, при этом почти 10% населения в целом соответствует диагностическим критериям. Обширная работа все еще ведется, чтобы лучше очертить несколько подтипов бессонницы, и основные успехи должны быть достигнуты с использованием многодоменного физиологического мониторинга, чтобы углубить наше понимание этого гетерогенного заболевания. У некоторых людей с бессонницей наблюдается низкий уровень медленного сна (ММС). Новые устройства, которые можно использовать в полевых условиях в течение нескольких дней, теперь позволяют осуществлять более длительный мониторинг характеристик ЭЭГ, таких как медленные волны сна, для оценки не только межиндивидуальной вариабельности, но и внутрииндивидуальной вариабельности, что имеет большое значение для оценки стабильности. аномалий медленных волн при подтипах бессонницы. Недавние открытия показывают, что тщательно рассчитанная по времени слуховая стимуляция может увеличить медленные волны сна. Может ли такая слуховая стимуляция потенцировать медленные волны у людей с симптомами бессонницы, еще предстоит проверить.

   Более того, архитектура сна и количественные показатели ЭЭГ претерпевают значительные изменения у многих людей с бессонницей. Бессонница особенно связана с длительной латентностью начала сна, коротким общим временем сна, многочисленными ночными пробуждениями, плохой эффективностью сна и низким количеством SWS. Например, подсчитано, что люди с хронической бессонницей проводят в SWS на 20 минут меньше за ночь по сравнению с теми, кто хорошо спит. Также сообщалось, что у людей с бессонницей наблюдается меньшая активность медленных волн (SWA; более низкая спектральная мощность в диапазоне дельта-частот) со сдвигом в сторону повышенной высокочастотной активности ЭЭГ, потенциального физиологического маркера повышенного коркового возбуждения. Считается, что SWS и SWA отражают глубину сна и играют центральную роль в поддержании сна и восстановительных функциях сна. Таким образом, изменение SWS/SWA может представлять собой один из факторов, способствующих более низкому порогу пробуждения у людей с бессонницей и некоторым из их дневных симптомов, включая когнитивные трудности и значительную дневную усталость.

   Следует отметить, что было высказано предположение, что нарушения SWS при бессоннице могут частично возникать из-за дисфункций процессов терморегуляции, особенно в начале сна. Вегетативные изменения также проявляются в виде учащенного сердцебиения и аномально низкой вариабельности сердечного ритма у людей с бессонницей. Однако очень мало известно о том, как ежедневные изменения температуры тела и частоты сердечных сокращений связаны с динамикой SWS/SWA у людей с бессонницей. Таким образом, существует потребность в одновременном амбулаторном мониторинге потенциально взаимодействующих физиологических систем.

   Усиление медленных колебаний Недавние исследования показали, что медленные колебания (SO), компонент SWA на более низких частотах (<1 Гц), также могут усиливаться при слуховой стимуляции. Например, импульсы розового шума длительностью 50 мс, подаваемые во время SWS, особенно во время восходящей фазы SO, обнаруженной в лобной коре, увеличивали активность SO. Восходящая фаза СО отражает деполяризацию клеточной мембраны и повышенную возбудимость нейронной сети. Дальнейшие исследования подтвердили эти выводы, в частности, сообщая, что это может распространяться на весь спектр SWA. Повязки для ЭЭГ представляют собой амбулаторные устройства для записи ЭЭГ, способные к стимуляции, синхронизированной по фазе с SO. Недавнее двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с использованием бета-версии этих устройств у здоровых взрослых показало специфичность 0,70 и чувствительность 0,90 для автоматического обнаружения сна N3 (по сравнению с экспертной оценкой человека) и довольно эффективное обнаружение в режиме реального времени с обратной связью. и стимуляция в фазе восхождения SO. Это привело к увеличению спектральной мощности на 11-43% в диапазоне дельта-частот в течение 4 секунд после стимуляции. Важно отметить, что этот эффект сохранялся в течение длительного периода стимуляции в течение 10 ночей подряд, что свидетельствует об отсутствии серьезных признаков десенсибилизации в течение этого периода. Может ли такая слуховая стимуляция также усиливать медленные волны у людей с симптомами бессонницы, еще предстоит проверить.

   Потенциальные модуляторы симптомов бессонницы и медленного сна Бессонница не является однородным синдромом и может характеризоваться рядом различных физиологических и психологических профилей. Например, данные свидетельствуют о том, что люди с бессонницей, которые недооценивают продолжительность своего сна («субъективный» подтип бессонницы), имеют большее снижение SWA, чем люди с объективной короткой продолжительностью сна («объективный» подтип бессонницы). Кроме того, потенцирование SWS может не оказывать заметного влияния на людей с бессонницей с более выраженными трудностями засыпания (начальная бессонница) и может иметь незначительные эффекты на людей с ранними утренними пробуждениями (терминальная бессонница), поскольку SWS возникает в основном в первой части сна. ночь.

   Важно отметить, что есть признаки того, что профили симптомов, определяющие некоторые из этих подтипов бессонницы, могут меняться во времени. В то время как этот тип работы был в основном основан на субъективных самооценках, в нескольких исследованиях сообщались данные о стабильности объективной ЭЭГ сна и других физиологических характеристиках для разных подтипов бессонницы, сообщая об относительной краткосрочной стабильности, но возможной изменчивости между подтипами. Это ограничивает наше понимание множества патофизиологических факторов, участвующих в поддержании бессонницы, что имеет важное значение для ежедневного лечения этого хронического заболевания. Новые носимые технологии создают беспрецедентную возможность заполнить этот пробел в знаниях.

   Медленные колебания при бессоннице и сопутствующих психических расстройствах Бессонница тесно связана с психическими расстройствами. На самом деле, исследования показали, что люди, страдающие нарушениями сна, более психологически возбуждены, воспринимают свою жизнь как более напряженную и используют стратегии выживания, основанные на эмоциях, чаще, чем люди, хорошо спящие. Поскольку есть сообщения о нарушении регуляции SWS/SWA у людей с депрессией или посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР), могут быть некоторые взаимодействия между этими психическими расстройствами и бессонницей на этих характеристиках ЭЭГ во сне. Одной из общих черт бессонницы, депрессии и посттравматического стрессового расстройства является нарушение регуляции стрессовой системы, ведущее к повышенной вегетативной активации. Это, в частности, проявляется в повышенном артериальном давлении и частоте сердечных сокращений, снижении вариабельности сердечного ритма, учащении дыхания, повышенной проводимости кожи и аномальной регуляции температуры.

   Возможные преимущества потенцирования медленных колебаний для когнитивных функций Известно, что SWS/SWA и SO играют важную роль в познании, особенно с точки зрения функций памяти. Например, было показано, что низкий SWS нарушает консолидацию памяти. Было показано, что усиление SWS во время сна может способствовать декларативной консолидации памяти. Принимая во внимание проблемы с памятью, о которых обычно сообщают люди с бессонницей, и наблюдаемые изменения консолидации памяти, связанной со сном, в этой популяции, необходимо исследовать, может ли потенцирование SO во время сна влиять на повседневную когнитивную деятельность у людей с бессонницей и без нее.

2. Цели исследования A) Лучше очертить профили подтипов бессонницы у людей с депрессией или посттравматическим стрессовым расстройством и без них при одновременном мониторинге ЭЭГ, частоты сердечных сокращений, проводимости кожи и температуры тела в течение нескольких дней в естественной среде сна.

   Б) Сравнить влияние слуховой стимуляции на СО и связанные с ней объективные и субъективные показатели сна, а также на психическое самочувствие, дневную усталость и когнитивные функции у здоровых спящих и людей с симптомами бессонницы (с сопутствующими психическими заболеваниями и без них).

   C) Провести исследовательский анализ, чтобы определить, связана ли индивидуальная чувствительность SO к звуковой стимуляции во время сна со слуховыми потенциалами, связанными с событиями, в состоянии бодрствования.

3. Дизайн исследования

3.1 Общий обзор В этом исследовании объединены две модели дизайна: а) наблюдательный дизайн (цель А) и б) перекрестный дизайн (цели В и С). Был выбран перекрестный дизайн, чтобы уменьшить влияние смешанных ковариат, поскольку каждый участник служит своим собственным контролем. Оптимальные перекрестные планы статистически эффективны и требуют меньшего числа участников, чем перекрестные планы.

Общий протокол включает скрининговое веб-интервью и сбор данных на дому в течение более 5 недель. Подмножество участников будет приглашено для мониторинга в лаборатории посредством 3 ночных посещений.

3.2 Набор, первоначальное согласие и скрининг Участники будут набраны из 3 центров: Королевского Оттавского центра психического здоровья (ROMHC), Клиники бессонницы Центра передовых исследований в области медицины сна и Центра исследований мозга CERVO.

Набор также будет осуществляться через институциональные реестры «Разрешение на контакт», а также посредством внешнего набора с рекламой, распространяемой через веб-платформы (например, институциональные веб-сайты (например, www.theroyal.ca), sleeponitcanada.ca, Каталог исследований eMentalHealth (www.ementalhealth.ca), связанные веб-сайты Kijiji, Facebook и Twitter).

3.2.1 Пути контакта: A. Путь «направления к врачу» Клиницисты из любого исследовательского центра определяют пациентов, которых они хотели бы направить на исследование, просят пациентов заполнить форму «Разрешение на контакт» для конкретного учреждения и отправьте эту форму исследовательской группе.

B. Путь «Согласие на контакт» Программы ROMHC и сторонние сотрудники имеют существующий список людей, давших согласие на контакт с ними для проведения исследований. Исследовательская группа свяжется с этими людьми по телефону или электронной почте.

C. Путь «прямого контакта» Потенциальные участники связываются непосредственно с исследовательской группой после того, как увидят рекламу или услышат об исследовании из уст в уста.

Для всех путей будут соблюдаться следующие процедуры:

1. Ассистент-исследователь свяжется с потенциальными участниками по электронной почте, чтобы отправить им резюме исследования и ссылку для заполнения анонимной онлайн-формы отбора для первого набора критериев приемлемости на защищенной веб-платформе (Qualtrics, www.qualtrics.com; лицензия, выданная Университетом Оттавы) и уникальный идентификационный код. Первым вопросом этой онлайн-формы будет просьба к участникам подтвердить свое согласие на участие в процессе отбора. Это будет задокументировано в базе данных скрининга. Во втором вопросе этой онлайн-формы участникам будет предложено ввести свой уникальный анонимный исследовательский код. Эта форма скрининга будет включать пункт 2 WHO-ASSIST, контрольный список симптомов расстройств сна-25, индикатор состояния сна (SCI), скрининг ПТСР первичной медико-санитарной помощи (PC-PTSD), опросник о состоянии здоровья пациента (PHQ-9). 15 минут на завершение.
2. Если анкеты указывают на соответствие первому набору критериев приемлемости, участник будет приглашен на второй и последний этап отбора: отборочное телефонное интервью (на основе M.I.N.I. без модуля суицидальных наклонностей). Это интервью должно длиться около 15-45 минут. Перед началом интервью научный сотрудник подтвердит устное согласие на продолжение процесса скрининга. Это также будет задокументировано в базе данных скрининга. Если потенциальный участник не соответствует последнему набору критериев приемлемости, оцененных в ходе телефонного интервью, исследование будет прекращено.

3.2.2 Текущая процедура получения согласия

Для участников, признанных подходящими после скринингового телефонного интервью, научный сотрудник устно резюмирует следующие этапы исследования и отвечает на любые вопросы или опасения, которые могут возникнуть у участников в конце телефонного интервью. Особое внимание будет уделено тому, чтобы участники понимали, что их участие является полностью добровольным и что они могут выйти из исследования на любой стадии (без каких-либо последствий для лечения, которое они получают в конкретном исследовательском центре, или их отношений с кем-либо из клиницистов в этом исследовательском центре). Приемлемым участникам будет отправлена ​​​​электронная форма, содержащая форму информации и согласия (ICF), и у них будет столько времени, сколько им нужно, чтобы прочитать ее дома, прежде чем зарегистрироваться в исследовании. В рамках той же электронной формы они подтвердят свое согласие, отметив поля согласия и введя свое полное имя. Эта информация будет храниться в базе данных о согласии с указанием полного имени участника и даты согласия, которая будет храниться в папках с ограниченным доступом на сервере ROMHC в отдельных файлах, чем данные исследования. Эта онлайн-форма согласия была создана на основе опубликованных рекомендаций из рецензируемых статей. Текущее согласие также будет получено в электронном виде в последующие моменты времени.

3.3 Сбор и управление данными

4.3.1. Исходная оценка В конце скринингового интервью и после получения устного согласия на участие в исследовании правомочным участникам будут заданы дополнительные вопросы о течении их психических расстройств, включая возраст на момент начала и продолжительность самого продолжительного эпизода (на основе диагностического интервью). для генетических исследований), а также долю времени с ПТСР и/или депрессивными симптомами за последние 1, 5 и 10 лет.

Участникам будет выдан пакет с оборудованием для начала амбулаторных измерений. Пока ситуация с пандемией не разрешится, у участников будет возможность прийти в ROMHC для получения на обочине в строгих условиях, соблюдающих физическое дистанцирование (т. связаться с участником) или получить курьерскую доставку, при этом все почтовые и почтовые расходы покрываются исследовательской группой. Королевский логотип или имя не будут отображаться на упаковке.

Участники пройдут 1 неделю мониторинга дома с использованием устройства ЭЭГ с головной повязкой (DREEM2, Dreem, Париж, Франция; используется только для целей мониторинга, без стимуляции на исходном уровне), эластичного нагрудного ремня для измерения частоты сердечных сокращений (Zephyr Bioharness) и небольшой датчик, закрепленный на животе с помощью гипоаллергенной ленты для контроля температуры кожи (i-button). В течение этого периода участники будут заполнять журнал сна (содержащий основные элементы «Консенсусного дневника сна»). Участники будут проинструктированы о том, как использовать это оборудование, с помощью кратких предварительно записанных онлайн-видео. Им будет предложено связаться с исследовательской группой, если у них возникнут какие-либо вопросы.

На седьмой (последний) день периода амбулаторного мониторинга участников также попросят заполнить ряд анкет через безопасную веб-платформу (Qualtrics) с использованием анонимного исследовательского кода. Это займет около 1 часа и будет содержать информацию об общей демографической и клинической информации, сне, дневном функционировании, психическом здоровье. Они также выполнят 40-60-минутную онлайн-батарею нейропсихологических исследований (Cambridge Brain Sciences; https://www.cambridgebrainsciences.com/science/tasks). Они также выполнят две 18-минутные записи ЭЭГ в состоянии покоя: i) за 30 минут до сна вечером седьмого дня и ii) через 30 минут после пробуждения на следующее утро.

В рамках процесса получения согласия участники, являющиеся клиентами ROMHC, Клиники бессонницы Центра перспективных исследований в области медицины сна или Центра исследования мозга CERVO, будут иметь возможность предоставить исследовательской группе доступ к своей медицинской карте для документирования. были доступны диагностическая информация и данные их клинической оценки сна (результаты анкет, данные исследования ночного сна, диагнозы и план лечения).

3.2.2. Условия эксперимента

Все участники примут участие в двух экспериментальных условиях, разделенных одной неделей в рандомизированном порядке: семь дней амбулаторного мониторинга со слуховой стимуляцией, семь дней амбулаторного мониторинга без слуховой стимуляции. Участники, поставщики медицинских услуг и все исследователи, участвующие в сборе или обработке данных, не будут знать порядок этих экспериментальных условий.

Во вторую ночь периода амбулаторного мониторинга участников попросят пройти 15–30-минутный онлайн-тест на вербальное обучение и память (обучение в парах; Нго и др., 2013). Они также выполнят второе 10-15-минутное тестирование воспоминаний, чтобы оценить консолидацию памяти, связанной со сном, через 30 минут после пробуждения на следующее утро. Они завершат это на второй день обеих групп вмешательства с альтернативными формами теста.

В последний день каждого экспериментального условия и перед началом второго экспериментального условия участников попросят заполнить подмножество онлайн-опросников о сне, дневном функционировании и психическом здоровье, на заполнение которых должно уйти около 40 минут. Они также завершат 10-минутную запись ЭЭГ в состоянии покоя за 30 минут до своего обычного времени сна и после обычного времени пробуждения (чтобы рассеять инерцию утреннего сна (56)).

Процесс рандомизации будет состоять из составленного компьютером случайного списка двух возможных последовательных порядков экспериментальных условий, стратифицированных по полу и диагностической группе. Этим будет управлять научный сотрудник, который не будет иметь никаких контактов с участниками исследования и не будет напрямую участвовать в обработке данных. Этот исследователь будет маркировать плацебо и активные устройства идентификационными кодами участников и порядком использования для слепого распространения. Поскольку нет никаких потенциальных рисков для активного состояния, мы не ожидаем, что в этом исследовании нам придется нарушать коды ослепления.

В активном экспериментальном состоянии участники завершат 1 неделю стимуляции SO с помощью ЭЭГ-монитора (DREEM2, Dreem, Париж, Франция) в виде слуховых стимулов (импульсы розового шума длительностью 100 мс, т. е. ниже порога пробуждения, установленного ранее). работа (36)) направляется на восходящую фазу СО во время сна N3 (36). В условиях плацебо участники завершат 1 неделю мониторинга ЭЭГ с повязкой на голову без слуховых стимуляций.

Будут собраны характеристики и устойчивость потенциалов, связанных с событием, вызванных слуховыми стимуляциями во время сна, в дополнение к спектральной мощности в диапазонах SO и дельта-частот в течение 4 секунд после начальной стимуляции.

3.2.3 Последующие меры Через неделю после последнего экспериментального состояния участники будут заполнять анкеты (от 10 до 20 минут), чтобы отслеживать возможные изменения сна и психического здоровья.

3.2.4. Ночные записи в лаборатории (если это разрешено Директивами общественного здравоохранения) Подгруппа участников (n = 40, 10 в группе, как определено в разделе 5) будет приглашена на 3 ночи стандартной полисомнографии в лаборатории. Это позволит сравнить обнаружение сна N3 с помощью амбулаторной ЭЭГ-повязки с золотым стандартом измерения сна и отслеживать влияние стимуляции на более обширные области мозга, чем те, которые охвачены амбулаторной ЭЭГ-повязкой.

Перед необязательной ночной записью в лаборатории участников попросят не воздерживаться от:

• Вздремнуть или выпить алкоголь в день их визита
• Кофе, чай, энергетические напитки кока-кола/пепси или шоколад (т. все, что содержит кофеин) по состоянию на полдень в день их визита
• Употребление любых рекреационных наркотиков до конца их последней встречи

Первая ночь будет проведена на исходном уровне и послужит адаптационной ночью, чтобы избавиться от «эффекта первой ночи». В начале каждого экспериментального состояния одна и та же подгруппа будет повторно приглашена в лабораторию сна на ночь стандартной полисомнографии одновременно с активной/плацебо-аудиальной стимуляцией, проводимой с помощью того же устройства, которое использовалось в экспериментальном состоянии.

Для всех этих посещений лаборатории участники прибудут примерно за 2 часа до обычного времени сна и уйдут примерно через 45 минут после своего обычного времени пробуждения. В дополнение к использованию устройства с оголовьем ЭЭГ (активного или плацебо в зависимости от условий эксперимента) электроды будут размещаться на скальпе по системе 10-20 с: 11 скальповыми каналами ЭЭГ (Fp1-2, F3-4, C3-Z-4, P3-4, O1-2), общий и референтный каналы, правый и левый ЭОГ, 2 подбородочных канала ЭМГ и 2 канала ЭКГ. Только в первую ночь, чтобы задокументировать наличие респираторных нарушений, связанных со сном, и периодических движений ног. Дыхание будет контролироваться с помощью канюли воздушного потока (преобразователя давления), назально-ротового термистора, дыхательных усилий через грудной и брюшной дыхательные ремни и насыщения крови кислородом с помощью оксиметрического зонда на пальце. В экспериментальные ночи (вторая и третья ночи) проводимость кожи будет непрерывно записываться с помощью монитора, закрепленного на пальце, а температура тела будет контролироваться пятью небольшими датчиками (i-кнопками), закрепленными на коже гипоаллергенной липкой лентой (расположены на шея, рука, живот, бедро и стопа).

До и после эпизода сна, в состоянии бодрствования, участники будут проходить 10-минутную запись ЭЭГ в состоянии покоя и записи потенциалов, связанных с событиями (ERP). Чтобы охарактеризовать реакцию мозга в состоянии бодрствования на слуховые стимулы, аналогичные стимулам, используемым в экспериментальных манипуляциях со сном, записи ERP будут включать: i) ~ 20-минутную слуховую странную задачу с использованием девиантных стимулов с теми же физическими свойствами, что и розовый шум длительностью 100 мс. для потенцирования SO на основе сна и ii) ~ 20-минутной быстрой / медленной задачи с теми же стимулами. Парадигма Fast/Slow учитывает два условия: 1) длинный розовый шум с быстрыми интервалами между стимулами (ISI), 2) короткий розовый шум с медленным ISI. В этой парадигме более медленное состояние затрагивает функции лобных долей, а быстрое — нет, что позволяет оценить лобные функции — корковую область, имеющую большое значение для медленных волн сна. Все задания будут подразумевать пассивное прослушивание звуков через наушники.

Затем участников попросят лечь спать и разбудить их в обычное время бодрствования. Оценка стадии сна будет проводиться вручную технологами сна в соответствии с рекомендациями по клинической оценке, установленными Американской академией медицины сна.

3.2.3. Подведение итогов В конце последнего экспериментального условия участников попросят заполнить анкеты об ожиданиях, связанных с экспериментальными условиями. Как только это будет завершено, они получат электронное письмо с подведением итогов о порядке двух экспериментальных условий (отправленное научным сотрудником, ответственным за рандомизацию, чтобы другие исследователи оставались слепыми).