Estimulando ondas cerebrais durante o sono profundo (SBS)

1. Antecedentes e Justificativa

   Estima-se que a insônia seja o distúrbio do sono mais prevalente, com quase 10% da população em geral preenchendo os critérios diagnósticos. Um trabalho extenso ainda está sendo implantado para melhor delinear os múltiplos subtipos de insônia, e grandes ganhos devem ser obtidos usando o monitoramento fisiológico multidomínio para aprofundar nossa compreensão dessa doença heterogênea. Alguns indivíduos com insônia apresentam baixos níveis de sono de ondas lentas (SWS). Novos dispositivos que podem ser usados ​​em campo por vários dias agora permitem o monitoramento de longo prazo das características do EEG, como ondas lentas do sono, para avaliar não apenas a variabilidade interindividual, mas também a variabilidade intraindividual, um fenômeno de grande importância para avaliar a estabilidade de anormalidades de ondas lentas em subtipos de insônia. Descobertas recentes mostram que a estimulação auditiva cuidadosamente cronometrada pode aumentar as ondas lentas do sono. Se tal estimulação auditiva pode potencializar ondas lentas em pessoas com sintomas de insônia ainda precisa ser testada.

   Além disso, a arquitetura do sono e as medidas quantitativas do EEG sofrem alterações significativas em muitas pessoas com insônia. A insônia está notavelmente ligada à latência prolongada do início do sono, curto tempo total de sono, numerosos despertares noturnos, baixa eficiência do sono e baixas quantidades de SWS. Por exemplo, estima-se que pessoas com insônia crônica gastem 20 minutos a menos em SWS por noite em comparação com bons dormidores. Indivíduos com insônia também relataram ter menos atividade de ondas lentas (SWA; menor potência espectral na faixa de frequência delta), com uma mudança para atividade EEG de alta frequência elevada, um potencial marcador fisiológico de aumento da excitação cortical. Pensa-se que SWS e SWA refletem a profundidade do sono e desempenham um papel central na manutenção do sono e nas funções restauradoras do sono. A alteração SWS/SWA pode assim representar um dos fatores que contribuem para o limiar de despertar mais baixo das pessoas com insónia e para alguns dos seus sintomas diurnos, incluindo dificuldades cognitivas e fadiga diurna significativa.

   Digno de nota, foi proposto que as anormalidades do SWS na insônia podem resultar em parte de disfunções nos processos termorreguladores, especialmente no início do sono. Alterações autonômicas também são visíveis através da frequência cardíaca elevada e variabilidade anormalmente baixa da frequência cardíaca em pessoas com insônia. No entanto, muito pouco se sabe sobre como as mudanças diárias na temperatura corporal e na frequência cardíaca estão relacionadas à dinâmica SWS/SWA em pessoas com insônia. Há, portanto, uma necessidade de monitoramento ambulatorial simultâneo em sistemas fisiológicos potencialmente interativos.

   Aprimoramento das oscilações lentas Estudos recentes demonstraram que as oscilações lentas (SO), um componente SWA em frequências mais baixas (<1 Hz), também podem ser aumentadas com a estimulação auditiva. Por exemplo, pulsos de ruído rosa de 50 ms administrados durante o SWS, especificamente durante a fase ascendente do SO detectado no córtex frontal, aumentaram a atividade do SO. A fase ascendente do SO reflete a despolarização da membrana celular e o aumento da excitabilidade da rede neural. Estudos posteriores confirmaram essas descobertas, notadamente relatando que isso pode se traduzir em todo o espectro SWA. Faixas de cabeça de EEG são dispositivos ambulatoriais para gravação de EEG capazes de estimulação com bloqueio de fase para SOs. Um recente estudo duplo-cego randomizado controlado por simulação usando uma versão beta desses dispositivos em adultos saudáveis ​​relatou uma especificidade de 0,70 e sensibilidade de 0,90 para detectar automaticamente o sono N3 (em comparação com a pontuação humana especializada) e detecção de circuito fechado em tempo real bastante eficaz e estimulação na fase ascendente do SO. Isso rendeu um aumento de 11-43% na potência espectral dentro da banda de frequência delta durante os 4 segundos após as estimulações. É importante ressaltar que esse efeito persistiu por um período sustentado de 10 noites consecutivas de estimulação, sugerindo nenhum sinal importante de dessensibilização durante esse período. Se tal estimulação auditiva também pode potencializar ondas lentas em pessoas com sintomas de insônia ainda precisa ser testada.

   Potenciais moduladores dos sintomas de insônia e sono de ondas lentas A insônia não é uma síndrome homogênea e pode ser caracterizada por uma variedade de diferentes perfis fisiológicos e psicológicos. Por exemplo, evidências sugerem que pessoas com insônia que subestimam a duração do sono (subtipo de insônia "subjetiva") têm mais reduções de SWA do que aquelas com duração de sono curta (subtipo de insônia "objetiva"). Além disso, a potencialização do SWS pode não ter impactos perceptíveis em indivíduos com insônia com dificuldades de iniciação do sono mais proeminentes (insônia inicial), e pode haver poucos efeitos naqueles com despertares matinais (insônia terminal), uma vez que o SWS ocorre principalmente na primeira parte da a noite.

   É importante ressaltar que há indícios de que os perfis sintomáticos que definem alguns desses subtipos de insônia podem variar ao longo do tempo. Embora esse tipo de trabalho tenha sido baseado principalmente em medidas auto-relatadas subjetivas, poucos estudos relataram dados sobre a estabilidade do EEG objetivo do sono e outras características fisiológicas nos subtipos de insônia, relatando estabilidade relativa a curto prazo, mas possível variabilidade entre os subtipos. Isso limita nossa compreensão dos múltiplos fatores fisiopatológicos envolvidos na manutenção da insônia, com implicações centrais no manejo diário dessa doença crônica. Novas tecnologias vestíveis estão criando uma oportunidade sem precedentes para preencher essa lacuna de conhecimento.

   Oscilações lentas na insônia e transtornos mentais comórbidos A insônia é altamente comórbida com transtornos mentais. Na verdade, estudos descobriram que aqueles que sofrem de distúrbios do sono são mais estimulados psicologicamente, percebem suas vidas como mais estressantes e usam mais estratégias de enfrentamento baseadas na emoção do que os bons dormidores. Como há relatos de desregulação SWS/SWA em pessoas com depressão ou transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), pode haver algumas interações entre esses transtornos mentais e insônia nessas características do EEG do sono. Uma característica comum da insônia, depressão e PTSD é a desregulação do sistema de estresse levando ao aumento da ativação autonômica. Isso é notavelmente refletido pela elevação da pressão arterial e da frequência cardíaca, redução da variabilidade da frequência cardíaca, frequência respiratória mais rápida, aumento da condutância da pele e regulação anormal da temperatura.

   Possíveis benefícios da potencialização de oscilação lenta para funções cognitivas SWS/SWA e SO são conhecidos por desempenhar um papel importante na cognição, notadamente em termos de funções de memória. Por exemplo, baixo SWS mostrou interromper a consolidação da memória. Foi demonstrado que o aprimoramento do SWS durante o sono pode facilitar a consolidação da memória declarativa. Considerando as dificuldades de memória comumente relatadas por indivíduos com insônia e as alterações observadas na consolidação da memória relacionada ao sono nessa população, há necessidade de investigar se a potencialização do SO durante o sono pode impactar o desempenho cognitivo diário em pessoas com e sem insônia.

2. Objetivos do estudo A) Delinear melhor os perfis dos subtipos de insônia em pessoas com e sem depressão ou PTSD em EEG simultâneo, frequência cardíaca, condutância da pele e monitoramento da temperatura corporal durante vários dias no ambiente natural de sono.

   B) Comparar a influência da estimulação auditiva no SO e medidas objetivas e subjetivas relacionadas ao sono, bem como bem-estar mental, fadiga diurna e desempenho cognitivo em dormidores saudáveis ​​e pessoas com sintomas de insônia (com e sem comorbidades psiquiátricas).

   C) Realizar análises exploratórias para determinar se a sensibilidade individual do SO à estimulação sonora durante o sono está relacionada aos potenciais relacionados a eventos auditivos no estado de vigília.

3. Design de estudo

3.1 Visão geral Este estudo integra 2 estruturas de design: a) design observacional (objetivo A) eb) design cruzado (objetivos B e C). Um design cruzado foi escolhido para reduzir a influência de covariáveis ​​de confusão porque cada participante serve como seu próprio controle. Projetos cruzados ideais são estatisticamente eficientes e requerem menos participantes do que projetos transversais.

O protocolo geral inclui uma entrevista de triagem baseada na web e coleta de dados em casa durante 5 semanas. Um subconjunto de participantes será convidado para monitoramento em laboratório por meio de 3 visitas noturnas.

3.2 Recrutamento, consentimento inicial e triagem Os participantes serão recrutados em 3 locais: Royal Ottawa Mental Health Center (ROMHC), Insomnia Clinic of the Center for Advanced Research in Sleep Medicine e CERVO Brain Research Centre.

O recrutamento também será realizado por meio de registros institucionais de 'Permissão para contato', bem como por meio de recrutamento externo com anúncios distribuídos por meio de plataformas baseadas na web (por exemplo, sites institucionais (por exemplo, www.theroyal.ca), sleeponitcanada.ca, o Diretório de Estudos de Pesquisa eMentalHealth (www.ementalhealth.ca), web relacionada Kijiji, Facebook e Twitter).

3.2.1 Vias de contato: A. Via de "encaminhamento do médico" Os médicos de qualquer um dos locais do estudo identificam os pacientes que gostariam de encaminhar para o estudo, solicitam que os pacientes preencham o "Formulário de permissão para ser contatado" específico da instituição e envie este formulário para a equipe de pesquisa.

B. Via "Consentimento para ser contatado" Os programas do ROMHC e colaboradores externos possuem uma lista existente de pessoas que consentiram em ser contatadas para pesquisa. Esses indivíduos serão contatados pela equipe de pesquisa por telefone ou e-mail.

C. Caminho do "contato direto" Os participantes em potencial entram em contato diretamente com a equipe de pesquisa depois de ver anúncios ou ouvir sobre o estudo boca a boca.

Para todas as vias, estes procedimentos serão seguidos:

1. Um assistente de pesquisa entrará em contato com os participantes em potencial por e-mail para enviar-lhes um resumo do estudo e um link para preencher um formulário de triagem on-line anônimo para o primeiro conjunto de critérios de elegibilidade em uma plataforma segura da Web (Qualtrics, www.qualtrics.com; licença concedida pela Universidade de Ottawa) e um código de identificação exclusivo. A primeira pergunta deste formulário on-line solicitará aos participantes que confirmem que concordam em participar do processo de triagem. Isso será documentado no banco de dados de triagem. A segunda pergunta deste formulário de triagem on-line solicitará aos participantes que insiram seu código de pesquisa anônimo exclusivo. Este formulário de triagem incluirá o item 2 do WHO-ASSIST, Lista de verificação de sintomas de distúrbios do sono-25, Indicador de condição do sono (SCI), Triagem de PTSD de atenção primária (PC-PTSD), Questionário de saúde do paciente (PHQ-9) e deve levar entre 10 e 15 minutos para completar.
2. Se os questionários indicarem que o primeiro conjunto de critérios de elegibilidade foi atendido, o participante será convidado para a segunda e última etapa de triagem: uma entrevista por telefone de triagem (baseada no M.I.N.I. sem o módulo de suicídio). Esta entrevista deve durar cerca de 15-45 minutos. Antes do início da entrevista, o assistente de pesquisa confirmará o consentimento verbal para prosseguir com o processo de triagem. Isso também será documentado no banco de dados de triagem. Se o participante em potencial não atender ao último conjunto de critérios de elegibilidade avaliados por meio da entrevista por telefone, o estudo será encerrado.

3.2.2 Procedimento de consentimento em andamento

Para os participantes considerados elegíveis após a entrevista por telefone de triagem, o assistente de pesquisa irá resumir as próximas etapas do estudo verbalmente e abordar quaisquer dúvidas ou preocupações que os participantes possam ter no final da entrevista por telefone. Um cuidado especial será dado para garantir que os participantes entendam que sua participação é totalmente voluntária e que podem desistir do estudo a qualquer momento (sem qualquer consequência sobre o(s) tratamento(s) que recebem no local específico do estudo ou sua relação com qualquer um dos os médicos naquele local de estudo). Os participantes elegíveis receberão um formulário eletrônico contendo o formulário de informações e consentimento (TCLE) e terão o tempo que precisarem para lê-lo em casa antes de se inscreverem no estudo. Como parte desse mesmo formulário eletrônico, eles confirmarão o consentimento marcando as caixas de consentimento e inserindo seu nome completo. Essas informações serão armazenadas em um banco de dados de consentimento contendo o nome completo do participante e a data de consentimento, que serão mantidos em pastas de acesso restrito no servidor do ROMHC em arquivos separados dos dados da pesquisa. Este formulário de consentimento on-line foi criado com base nas diretrizes publicadas de artigos revisados ​​por pares. O consentimento contínuo também será obtido eletronicamente nos pontos de tempo de acompanhamento.

3.3 Coleta e gerenciamento de dados

4.3.1. Avaliação inicial No final da entrevista de triagem e após obter o consentimento verbal para se inscrever no estudo, serão feitas perguntas adicionais aos participantes elegíveis sobre o curso de seus transtornos mentais, incluindo a idade de início e a duração do episódio mais longo (inspirado na entrevista de diagnóstico para estudos genéticos), bem como a proporção de tempo com TEPT e/ou sintomas depressivos nos últimos 1, 5 e 10 anos.

Os participantes receberão um pacote com o equipamento para iniciar as medições ambulatoriais. Até que a situação de pandemia seja resolvida, os participantes terão a opção de vir ao ROMHC para retirada na calçada em condições estritas respeitando o distanciamento físico (ou seja, participante e equipe serão mascarados, a equipe colocará o pacote diretamente no porta-malas sem se aproximar contato com o participante) ou para obter uma entrega de correio com todos os custos de correspondência e devolução cobertos pela equipe de pesquisa. O logotipo ou nome Royal não aparecerá na embalagem.

Os participantes completarão 1 semana de monitoramento em casa usando o dispositivo EEG headband (DREEM2, Dreem, Paris, França; usado apenas para fins de monitoramento, sem estimulação na linha de base), um cinto elástico no peito para medir a frequência cardíaca (Zephyr Bioharness) e um pequeno sensor fixado no abdome com fita hipoalérgica para monitorar a temperatura da pele (i-button). Durante este período, os participantes preencherão um registro de sono (contendo os elementos centrais do ''Diário de sono de consenso''). Os participantes serão instruídos sobre como usar este equipamento em breves vídeos online pré-gravados. Eles serão solicitados a entrar em contato com a equipe de pesquisa se tiverem alguma dúvida.

No sétimo (último) dia do período de acompanhamento ambulatorial, os participantes também serão solicitados a preencher uma bateria de questionários por meio de uma plataforma segura baseada na web (Qualtrics) usando um código de pesquisa anônimo. Isso levará cerca de 1 hora para ser concluído e incluirá informações gerais demográficas e clínicas, sono, funcionamento diurno e saúde mental. Eles também completarão uma bateria neuropsicológica on-line de 40 a 60 minutos (Cambridge Brain Sciences; https://www.cambridgebrainsciences.com/science/tasks). Eles também completarão duas gravações de EEG em estado de repouso de 18 minutos: i) 30 minutos antes de dormir na noite do sétimo dia e ii) 30 minutos após acordar na manhã seguinte.

Como parte do processo de consentimento, os participantes que são clientes do ROMHC, da Clínica de Insônia do Centro de Pesquisa Avançada em Medicina do Sono ou do CERVO Brain Research Center terão a opção de conceder à equipe de pesquisa acesso ao seu prontuário médico para documentar informações diagnósticas e dados de suas avaliações clínicas do sono (resultados de seus questionários, dados do estudo noturno do sono, diagnósticos e plano de tratamento) estavam disponíveis.

3.2.2. Condições experimentais

Todos os participantes participarão de duas condições experimentais separadas por uma semana em ordem aleatória: sete dias de monitoramento ambulatorial com estimulação auditiva, sete dias de monitoramento ambulatorial sem estimulação auditiva. Os participantes, prestadores de cuidados e todos os pesquisadores envolvidos na coleta ou processamento de dados não terão conhecimento da ordem dessas condições experimentais.

Na segunda noite do período de monitoramento ambulatorial, os participantes serão solicitados a concluir um teste online de aprendizado verbal e memória de 15 a 30 minutos (aprendizado associado pareado; Ngo et al, 2013). Eles também completarão um segundo teste de recuperação de memória de 10 a 15 minutos para avaliar a consolidação da memória relacionada ao sono 30 minutos após acordar na manhã seguinte. Eles completarão isso no segundo dia de ambos os braços de intervenção com formas alternativas do teste.

No último dia de cada condição experimental e antes do início da segunda condição experimental, os participantes serão solicitados a preencher um subconjunto de questionários on-line sobre sono, funcionamento diurno e saúde mental, que deve levar cerca de 40 minutos para ser concluído. Eles também completarão uma gravação de EEG de estado de repouso de 10 minutos 30 minutos antes de sua hora habitual de dormir e após seus horários habituais de vigília (para permitir a dissipação da inércia do sono matinal (56)).

O processo de randomização consistirá em uma listagem aleatória gerada por computador das duas ordens sequenciais potenciais das condições experimentais, estratificadas por sexo e grupo diagnóstico. Isso será gerenciado por um colaborador da pesquisa que não terá nenhum contato com os participantes do estudo e que não estará diretamente envolvido no processamento de dados. Este colaborador de pesquisa rotulará o placebo e os dispositivos ativos com os códigos de identificação do participante e a ordem de uso para distribuição cega. Como não há riscos potenciais para a condição ativa, não esperamos ter que quebrar os códigos de cegueira neste estudo.

Na condição experimental ativa, os participantes completarão 1 semana de estimulação SO com o monitor EEG headband (DREEM2, Dreem, Paris, França) na forma de estímulos auditivos (pulsos de ruído rosa de 100ms, ou seja, abaixo do limiar de vigília conforme estabelecido em trabalho (36)) enviado na fase ascendente do SO durante o sono N3 (36). Na condição de placebo, os participantes completarão 1 semana de monitoramento de bandana EEG sem estimulação auditiva.

Serão coletadas características e robustez dos potenciais relacionados a eventos desencadeados pelas estimulações auditivas durante o sono, além da potência espectral nas faixas de frequência SO e delta nos 4 segundos seguintes à estimulação inicial.

3.2.3 Medidas de acompanhamento Uma semana após a última condição experimental, os participantes preencherão questionários (10 a 20 minutos) para rastrear possíveis mudanças no sono e na saúde mental.

3.2.4. Gravações noturnas em laboratório (quando permitido pelas Diretrizes de Saúde Pública) Um subgrupo de participantes (n=40, 10 por grupo conforme definido na seção 5) será convidado para 3 noites de polissonografia padrão em laboratório. Isso permitirá comparar a detecção de sono N3 pela faixa de EEG ambulatorial com o padrão-ouro das medições do sono e monitorar os efeitos da estimulação em regiões cerebrais mais extensas do que aquelas cobertas pela faixa de cabeça EEG ambulatorial.

Antes das gravações opcionais noturnas no laboratório, os participantes serão solicitados a não se abster de:

• Tirar uma soneca ou beber álcool no dia da visita
• Tomar café, chá, bebidas energéticas Coca-Cola/Pepsi ou chocolate (ex. qualquer coisa que contenha cafeína) a partir do meio-dia do dia da visita
• Consumir qualquer droga recreativa até o final da última consulta

A primeira noite será realizada na linha de base e servirá como uma noite de adaptação para eliminar o "efeito da primeira noite". No início de cada condição experimental, o mesmo subgrupo será re-convidado ao laboratório do sono para uma noite de polissonografia padrão concomitante com estímulos auditivos ativos/placebo entregues com o mesmo dispositivo usado na condição experimental.

Para todas essas visitas ao laboratório, os participantes chegarão cerca de 2 horas antes do horário habitual de sono e sairão cerca de 45 minutos após o horário habitual de acordar. Além do uso de um dispositivo EEG headband (ativo ou placebo, dependendo da condição experimental), os eletrodos serão colocados no couro cabeludo de acordo com o sistema 10-20 com: 11 canais EEG do couro cabeludo (Fp1-2, F3-4, C3-Z-4, P3-4, O1-2), terra e canais de referência, EOG direito e esquerdo, 2 canais EMG de queixo e 2 canais de ECG. Apenas na primeira noite, para documentar a presença de distúrbios respiratórios relacionados ao sono e movimentos periódicos das pernas. A respiração será monitorada com uma cânula de fluxo de ar (transdutor de pressão), termistor nasal-oral, esforço respiratório por meio de cintos respiratórios torácicos e abdominais e saturação de oxigênio no sangue por meio de uma sonda de oxímetro no dedo. Nas noites experimentais (segunda e terceira noites), a condutância da pele será continuamente registrada por meio de um monitor acoplado ao dedo e a temperatura corporal será monitorada com cinco pequenos sensores (i-buttons) fixados na pele com fita adesiva hipoalergênica (localizada na pescoço, mão, abdômen, coxa e pé).

Antes e depois do episódio de sono, no estado de vigília, os participantes passarão por 10 minutos de registro de EEG em estado de repouso e registros de potenciais relacionados a eventos (ERP). Para caracterizar as respostas cerebrais do estado de vigília a estímulos auditivos semelhantes aos estímulos usados ​​na manipulação experimental do sono, as gravações de ERP envolverão: i) uma tarefa auditiva excêntrica de aproximadamente 20 minutos usando estímulos desviantes com as mesmas propriedades físicas do ruído rosa de 100 ms usado para potenciação do SO baseada no sono, e ii) uma tarefa Fast/Slow de ~20 minutos com os mesmos estímulos. O paradigma Fast/Slow conta duas condições, 1) ruído rosa longo apresentado com intervalos inter-estímulos (ISI) rápidos, 2) ruído rosa curto apresentado com ISI lento. Nesse paradigma, a condição mais lenta explora as funções do lobo frontal enquanto a condição rápida não, permitindo assim a avaliação das funções frontais, uma região cortical de alta relevância para as ondas lentas do sono. Todas as tarefas envolverão a escuta passiva de sons através de fones de ouvido.

Os participantes serão solicitados a dormir e serão acordados em seus horários habituais de vigília. A pontuação do estágio do sono será realizada manualmente por técnicos do sono de acordo com as diretrizes de pontuação clínica estabelecidas pela Academia Americana de Medicina do Sono.

3.2.3. Debriefing Ao final da última condição experimental, os participantes serão solicitados a preencher questionários sobre as expectativas em torno das condições experimentais. Assim que isso for concluído, eles receberão um e-mail de esclarecimento sobre a ordem das duas condições experimentais (enviado pelo assistente de pesquisa responsável pela randomização para manter os outros pesquisadores cegos).