Stimulering af hjernebølger under dyb søvn (SBS)

1. Baggrund og begrundelse

   Søvnløshed anslås at være den mest udbredte søvnforstyrrelse, hvor næsten 10% af den generelle befolkning opfylder diagnostiske kriterier. Der arbejdes stadig med omfattende arbejde for bedre at afgrænse de mange undertyper af søvnløshed, og der skal opnås store gevinster ved at bruge multidomæne fysiologisk overvågning for at uddybe vores forståelse af denne heterogene sygdom. Nogle personer med søvnløshed viser lave niveauer af langsom bølgesøvn (SWS). Nye enheder, der kan bruges i marken over flere dage, muliggør nu længerevarende overvågning af EEG-træk, såsom langsomme søvnbølger for at vurdere ikke kun inter-individuel variabilitet, men også intra-individuel variabilitet, et fænomen af ​​stor betydning for at vurdere stabiliteten af langsom bølge abnormiteter i søvnløshed undertyper. Nylige resultater viser, at omhyggeligt timet auditiv stimulering kan øge søvnens langsomme bølger. Hvorvidt en sådan auditiv stimulering kan forstærke langsomme bølger hos mennesker med søvnløshedssymptomer, skal stadig testes.

   Desuden gennemgår søvnarkitektur og kvantitative EEG-målinger betydelige ændringer hos mange mennesker med søvnløshed. Søvnløshed er især forbundet med langvarig forsinkelse i søvnstart, kort total søvntid, talrige natlige opvågninger, dårlig søvneffektivitet og lave mængder af SWS. For eksempel anslås det, at personer med kronisk søvnløshed bruger 20 minutter mindre i SWS per nat sammenlignet med gode sovende. Individer med søvnløshed er også blevet rapporteret at have mindre langsom bølgeaktivitet (SWA; lavere spektral effekt i delta-frekvensområdet), med et skift mod forhøjet højfrekvent EEG-aktivitet, en potentiel fysiologisk markør for øget cortical arousal. SWS og SWA menes at afspejle søvndybden og spille en central rolle i søvnvedligeholdelse og genoprettende søvnfunktioner. SWS/SWA-ændring kan således repræsentere en af ​​de faktorer, der bidrager til den lavere opvågningstærskel hos mennesker med søvnløshed og til nogle af deres dagtidssymptomer, herunder kognitive vanskeligheder og betydelig træthed i dagtimerne.

   Det er værd at bemærke, at det er blevet foreslået, at SWS-abnormiteter ved søvnløshed til dels kan skyldes dysfunktioner i termoregulatoriske processer, især omkring søvnbegyndelse. Autonome ændringer er også synlige gennem forhøjet puls og unormalt lav pulsvariation hos mennesker med søvnløshed. Alligevel ved man meget lidt om, hvordan daglige ændringer i kropstemperatur og hjertefrekvens er relateret til SWS/SWA-dynamik hos mennesker med søvnløshed. Der er således behov for samtidig ambulant overvågning på tværs af potentielt interagerende fysiologiske systemer.

   Forbedring af langsomme svingninger Nylige undersøgelser har vist, at langsomme oscillationer (SO), en SWA-komponent i lavere frekvenser (<1Hz), også kan øges med auditiv stimulering. For eksempel øgede 50 ms lyserøde støjimpulser administreret under SWS, specifikt under den stigende fase af SO'en detekteret i frontal cortex, SO-aktivitet. Den stigende fase af SO afspejler depolariseringen af ​​cellemembranen og øget excitabilitet af det neurale netværk. Yderligere undersøgelser bekræftede disse resultater, og rapporterede især, at dette kan oversættes på tværs af SWA-spektret. EEG pandebånd er ambulerende enheder til EEG-optagelse, der er i stand til stimulering, der er faselåst til SO'er. En nylig dobbeltblind randomiseret sham-kontrolleret undersøgelse med en beta-version af disse enheder i sundhedsvoksne rapporterede en 0,70 specificitet og 0,90 sensitivitet til automatisk at detektere N3-søvn (sammenlignet med ekspertscore) og ret effektiv real-time closed-loop detektion og stimulering i SO-opstigende fase. Dette gav en stigning på 11-43 % i spektraleffekt inden for delta-frekvensbåndet i løbet af de 4 sekunder efter stimuleringer. Det er vigtigt, at denne effekt vedblev over en vedvarende periode på 10 på hinanden følgende nætter med stimulering, hvilket tyder på ingen større tegn på desensibilisering i denne periode. Hvorvidt en sådan auditiv stimulering også kan forstærke langsomme bølger hos mennesker med søvnløshedssymptomer, mangler at blive testet.

   Potentielle modulatorer af søvnløshedssymptomer og langsom bølgesøvn Søvnløshed er ikke et homogent syndrom og kan karakteriseres ved en række forskellige fysiologiske og psykologiske profiler. For eksempel tyder beviser på, at personer med søvnløshed, som undervurderer deres søvnvarighed ("subjektiv" søvnløshedsundertype), har flere SWA-reduktioner end dem med objektiv kort søvnvarighed ("objektiv" søvnløshedsundertype). Derudover kan SWS-potentiering muligvis ikke have mærkbare virkninger hos individer med søvnløshed med mere fremtrædende søvninitieringsvanskeligheder (initial søvnløshed), og der kan være små effekter for dem med tidligt opvågning om morgenen (terminal søvnløshed), da SWS for det meste forekommer i den første del af natten.

   Det er vigtigt, at der er indikationer på, at de symptomatiske profiler, der definerer nogle af disse søvnløshedsundertyper, kan variere over tid. Mens denne type arbejde for det meste var baseret på subjektive selvrapporterede mål, har få undersøgelser rapporteret data om stabiliteten af ​​objektiv søvn EEG og andre fysiologiske træk på tværs af søvnløshedsundertyper, der rapporterer relativ kortsigtet stabilitet men mulig inter-subtype variabilitet. Dette begrænser vores forståelse af de mange patofysiologiske faktorer, der er involveret i opretholdelsen af ​​søvnløshed, med centrale implikationer for den daglige håndtering af denne kroniske sygdom. Nye bærbare teknologier skaber en hidtil uset mulighed for at udfylde dette videnshul.

   Langsomme svingninger ved søvnløshed og komorbide psykiske lidelser. Søvnløshed er meget comorbid med psykiske lidelser. Faktisk har undersøgelser fundet ud af, at de, der lider af søvnforstyrrelser, er mere psykologisk ophidsede, opfatter deres liv som mere stressende og bruger følelsesbaserede mestringsstrategier mere end gode sovende. Da der er rapporter om SWS/SWA-dysregulering hos personer med depression eller posttraumatisk stresslidelse (PTSD), kan der være nogle interaktioner mellem disse psykiske lidelser og søvnløshed på disse søvn-EEG-træk. Et fællestræk ved søvnløshed, depression og PTSD er dereguleringen af ​​stresssystemet, der fører til øget autonom aktivering. Dette afspejles især ved forhøjet blodtryk og puls, reduceret pulsvariabilitet, hurtigere vejrtrækning, øget hudledningsevne og unormal temperaturregulering.

   Mulige fordele ved langsom oscillationspotentiering for kognitive funktioner SWS/SWA og SO er kendt for at spille en vigtig rolle i kognition, især med hensyn til hukommelsesfunktioner. For eksempel har lav SWS vist sig at forstyrre hukommelseskonsolidering. Det har vist sig, at SWS-forbedring under søvn kan lette deklarativ hukommelseskonsolidering. I betragtning af de hukommelsesvanskeligheder, der almindeligvis rapporteres af personer med søvnløshed, og de observerede ændringer i søvnrelateret hukommelseskonsolidering i denne population, er der behov for at undersøge, om SO-potensering under søvn kan påvirke den daglige kognitive ydeevne hos mennesker med og uden søvnløshed.

2. Studiemål A) For bedre at afgrænse profiler af søvnløshedsundertyper hos mennesker med og uden depression eller PTSD på tværs af samtidig EEG, hjertefrekvens, hudledningsevne og kropstemperaturovervågning over flere dage i det naturlige sovemiljø.

   B) At sammenligne indflydelsen af ​​auditiv stimulation på SO og relaterede objektive og subjektive søvnmålinger, samt mentalt velvære, træthed i dagtimerne og kognitiv præstation hos raske sovende og personer med symptomer på søvnløshed (med og uden psykiatriske følgesygdomme).

   C) At køre eksplorative analyser for at bestemme, om individuel SO-følsomhed over for lydstimulering under søvn relaterer til auditive begivenhedsrelaterede potentialer i vågen tilstand.

3. Studere design

3.1 Generelt overblik Denne undersøgelse integrerer 2 designrammer: a) observationsdesign (Mål A) og b) crossover-design (Mål B og C). Et crossover-design blev valgt for at reducere indflydelsen af ​​forvirrende kovariater, fordi hver deltager fungerer som sin egen kontrol. Optimale crossover-designs er statistisk effektive og kræver færre deltagere end tværsnitsdesigns.

Den overordnede protokol inkluderer et webbaseret screeningsinterview og hjemmebaseret dataindsamling, der strækker sig over 5 uger. En undergruppe af deltagere vil blive inviteret til overvågning i laboratoriet via 3 overnatningsbesøg.

3.2 Rekruttering, indledende samtykke og screening Deltagerne vil blive rekrutteret fra 3 steder: Royal Ottawa Mental Health Center (ROMHC), Insomnia Clinic ved Center for Advanced Research in Sleep Medicine og CERVO Brain Research Centre.

Rekruttering vil også blive opnået gennem institutionelle "Tilladelse til at kontakte" registre såvel som gennem ekstern rekruttering med annoncer distribueret via webbaserede platforme (f.eks. institutionelle websteder (f.eks. www.theroyal.ca), sleeponitcanada.ca, eMentalHealth Research Study Directory (www.ementalhealth.ca), relateret web Kijiji, Facebook og Twitter).

3.2.1 Kontaktveje: A. "Klinikerhenvisningsvej" Klinikere fra et hvilket som helst af undersøgelsesstederne identificerer patienter, de gerne vil henvise til undersøgelsen, får patienterne til at udfylde den institutionsspecifikke "Tilladelse til at blive kontaktet formular" og send denne formular til forskerholdet.

B. "Samtykke til at blive kontaktet"-forløb ROMHC-programmer og eksterne samarbejdspartnere har en eksisterende liste over personer, der har givet samtykke til at blive kontaktet til forskning. Disse personer vil blive kontaktet af forskerholdet via telefon eller e-mail.

C. "Direkte kontakt"-vej Potentielle deltagere henvender sig direkte til forskerholdet efter at have set reklamer eller hørt om undersøgelsen fra mund til mund.

For alle veje vil disse procedurer blive fulgt:

1. En forskningsassistent vil kontakte potentielle deltagere via e-mail for at sende dem et resumé af undersøgelsen og et link til at udfylde en anonym online screeningsformular for det første sæt berettigelseskriterier på en sikret webplatform (Qualtrics, www.qualtrics.com; licens indehaves af University of Ottawa) og en unik identifikationskode. Det første spørgsmål i denne onlineformular vil bede deltagerne om at bekræfte, at de giver deres samtykke til at deltage i screeningsprocessen. Dette vil blive dokumenteret i screeningsdatabasen. Det andet spørgsmål i denne online screeningsformular vil bede deltagerne om at indsætte deres unikke anonyme forskningskode. Denne screeningsformular vil inkludere WHO-ASSIST punkt 2, Søvnlidelser Symptoms Checklist-25, Sleep Condition Indicator (SCI), Primary Care PTSD Screen (PC-PTSD), Patient Health Questionnaire (PHQ-9) og bør tage mellem 10 og 15 minutter at gennemføre.
2. Hvis spørgeskemaerne viser, at det første sæt berettigelseskriterier er opfyldt, vil deltageren blive inviteret til det andet og sidste screeningstrin: et screeningstelefoninterview (baseret på M.I.N.I. uden selvmordsmodulet). Dette interview bør vare i omkring 15-45 minutter. Inden interviewets start bekræfter forskningsassistenten mundtligt samtykke til at fortsætte screeningsprocessen. Dette vil også blive dokumenteret i screeningsdatabasen. Hvis den potentielle deltager ikke opfylder det sidste sæt berettigelseskriterier vurderet via telefoninterviewet, vil undersøgelsen blive afsluttet.

3.2.2 Løbende samtykkeprocedure

For deltagere, der er fundet kvalificerede efter screeningstelefoninterviewet, vil forskningsassistenten opsummere de næste trin i undersøgelsen mundtligt og adressere eventuelle spørgsmål eller bekymringer, som deltagerne måtte have ved afslutningen af ​​telefoninterviewet. Der vil blive givet særlig omhu for at sikre, at deltagerne forstår, at deres deltagelse er helt frivillig, og at de kan trække sig ud af undersøgelsen på et hvilket som helst tidspunkt (uden nogen konsekvens for den eller de behandlinger, de modtager på det specifikke undersøgelsessted eller deres forhold til nogen af klinikerne på det pågældende studiested). Kvalificerede deltagere vil få tilsendt en elektronisk formular, der indeholder informations- og samtykkeformularen (ICF) og vil have så meget tid, som de har brug for, til at læse den derhjemme, før de tilmelder sig undersøgelsen. Som en del af den samme elektroniske formular vil de bekræfte samtykket ved at afkrydse samtykkefelter og indtaste deres fulde navn. Disse oplysninger vil blive gemt i en samtykkedatabase, der viser deltagerens fulde navn og samtykkedato, som opbevares i mapper med begrænset adgang på ROMHC's server i separate filer end forskningsdataene. Denne onlinesamtykkeformular blev oprettet baseret på offentliggjorte retningslinjer fra peer-reviewede artikler. Løbende samtykke vil også blive indhentet elektronisk på opfølgningstidspunkterne.

3.3 Dataindsamling og håndtering

4.3.1. Baselinevurdering Ved afslutningen af ​​screeningsinterviewet og efter at have opnået mundtligt samtykke til at tilmelde sig undersøgelsen, vil kvalificerede deltagere blive stillet yderligere spørgsmål om forløbet af deres psykiske lidelser, herunder alder ved begyndelsen og varigheden af ​​den længste episode (inspireret fra det diagnostiske interview til genetiske undersøgelser), samt andelen af ​​tid med PTSD og/eller depressive symptomer over de seneste 1, 5 og 10 år.

Deltagerne får en pakke med udstyret til at starte ambulante målinger. Indtil pandemien er løst, vil deltagerne have mulighed for at komme til ROMHC for afhentning ved kantstenen under strenge betingelser med respekt for fysisk afstand (dvs. både deltager og personale vil være maskeret, personalet vil lægge pakken direkte i bagagerummet uden at komme tæt på kontakt med deltageren) eller for at få en kurerlevering med alle post- og returomkostninger dækket af forskningsteamet. Royal Logo eller navn vil ikke fremgå af pakken.

Deltagerne vil gennemføre 1 uges overvågning derhjemme ved hjælp af EEG-hovedbåndsenheden (DREEM2, Dreem, Paris, Frankrig; kun brugt til overvågningsformål, ingen stimulering ved baseline), et elastisk brystbælte til at måle hjertefrekvens (Zephyr Bioharness) og en lille sensor fastgjort på maven ved hjælp af hypo-allergisk tape til at overvåge hudtemperaturen (i-knap). I denne periode vil deltagerne udfylde en søvnlog (som indeholder kerneelementerne i ''Consensus Sleep Diary''). Deltagerne vil blive instrueret i, hvordan man bruger dette udstyr på korte forudindspillede onlinevideoer. De vil blive bedt om at tage kontakt til forskerholdet, hvis de har spørgsmål.

På den syvende (sidste) dag i den ambulante overvågningsperiode vil deltagerne også blive bedt om at udfylde et batteri af spørgeskemaer gennem en sikker webbaseret platform (Qualtrics) ved hjælp af en anonym forskningskode. Dette vil tage omkring 1 time at gennemføre og vil forespørge om generel demografisk og klinisk information, søvn, funktion i dagtimerne, mental sundhed. De vil også gennemføre et 40-60 minutters online neuropsykologisk batteri (Cambridge Brain Sciences; https://www.cambridgebrainsciences.com/science/tasks). De vil også gennemføre to 18-minutters hviletilstand EEG-optagelser: i) 30 minutter før søvn om aftenen på den syvende dag, og ii) 30 minutter efter at være vågnet den følgende morgen.

Som en del af samtykkeprocessen vil deltagere, der er klienter fra ROMHC, Insomnia Clinic af Center for Advanced Research in Sleep Medicine eller CERVO Brain Research Center have mulighed for at give forskerholdet adgang til deres medicinske diagram for at dokumentere diagnostiske oplysninger og data fra deres kliniske søvnvurderinger (resultater fra deres spørgeskemaer, undersøgelsesdata for nattens søvn, diagnoser og behandlingsplan) var tilgængelige.

3.2.2. Eksperimentelle forhold

Alle deltagere vil deltage i to eksperimentelle forhold adskilt af en uge i en randomiseret rækkefølge: syv dages ambulatorisk overvågning med auditiv stimulering, syv dages ambulatorisk overvågning uden auditiv stimulering. Deltagere, plejeudbydere og alle forskere, der er involveret i dataindsamling eller -behandling, vil blive blindet for rækkefølgen af ​​disse eksperimentelle forhold.

Den anden nat i den ambulante overvågningsperiode vil deltagerne blive bedt om at gennemføre en 15-30 minutters online verbal læring og hukommelsestest (parret associerede læring; Ngo et al, 2013). De vil også gennemføre en anden 10-15 minutters hukommelsestestning for at vurdere søvnrelateret hukommelseskonsolidering 30 minutter efter at være vågnet den følgende morgen. De vil fuldføre dette på den anden dag af begge interventionsarme med alternative testformer.

På den sidste dag af hver eksperimentel tilstand og før starten af ​​den anden eksperimentelle tilstand, vil deltagerne blive bedt om at udfylde en delmængde af online-spørgeskemaerne om søvn, funktion i dagtimerne og mental sundhed, som bør tage omkring 40 minutter at udfylde. De vil også gennemføre en 10-minutters hviletilstand EEG-registrering 30 minutter før deres sædvanlige sengetid og efter deres sædvanlige vågne tider (for at give mulighed for at fjerne morgensøvninerti (56)).

Randomiseringsprocessen vil bestå af en computergenereret tilfældig liste over de to potentielle sekventielle rækkefølger af de eksperimentelle forhold, stratificeret efter køn og diagnostisk gruppe. Dette vil blive styret af en forskningssamarbejdspartner, som ikke vil have nogen kontakt med undersøgelsens deltagere, og som ikke vil være direkte involveret i databehandling. Denne forskningssamarbejdspartner vil mærke placebo og aktive enheder med deltager-id-koder og rækkefølge for blind distribution. Da der ikke er nogen potentielle risici for den aktive tilstand, forventer vi ikke at skulle bryde de blændende koder i denne undersøgelse.

I den aktive eksperimentelle tilstand vil deltagerne gennemføre 1 uges SO-stimulering med EEG-hovedbåndsmonitoren (DREEM2, Dreem, Paris, Frankrig) i form af auditive stimuli (100ms lyserøde støjimpulser, dvs. under den vågne tærskel som fastsat i tidligere arbejde (36)) sendt på den stigende fase af SO'en under N3-søvn (36). I placebotilstanden vil deltagerne gennemføre 1 uges EEG-hovedbåndsovervågning uden auditive stimuleringer.

Karakteristika og robusthed af hændelsesrelaterede potentialer udløst af de auditive stimuleringer under søvn vil blive indsamlet, ud over spektraleffekten i SO- og delta-frekvensområderne i de 4 sekunder efter den indledende stimulering.

3.2.3 Opfølgningsforanstaltninger En uge efter den sidste eksperimentelle tilstand vil deltagerne udfylde spørgeskemaer (10 til 20 minutter) for at spore potentielle ændringer i søvn og mental sundhed.

3.2.4. Optagelser i laboratoriet natten over (når det er tilladt i henhold til folkesundhedsdirektiverne) En undergruppe af deltagere (n=40, 10 pr. gruppe som defineret i afsnit 5) vil blive inviteret til 3 nætter med standard polysomnografi i laboratoriet. Dette vil gøre det muligt at sammenligne påvisningen af ​​N3-søvn med det ambulante EEG-pandebånd med den gyldne standard for søvnmålinger og at overvåge virkningerne af stimuleringen på mere omfattende hjerneområder end dem, der er dækket af det ambulante EEG-pandebånd.

Forud for de valgfrie optagelser i laboratoriet natten over, vil deltagerne blive bedt om ikke at afholde sig fra:

• Tage lur eller drikke alkohol på dagen for deres besøg
• At drikke kaffe, te, energidrikke Cola/Pepsi eller chokolade (dvs. alt, der indeholder koffein) fra middag på dagen for deres besøg
• Indtagelse af rekreative stoffer indtil slutningen af ​​deres sidste aftale

Den første nat vil blive gennemført ved baseline og vil fungere som en tilpasningsaften for at slippe af med "first night-effekten". Ved starten af ​​hver eksperimentel tilstand vil den samme undergruppe blive inviteret til søvnlaboratoriet for en nat med standard polysomnografi samtidig med aktive/placebo auditive stimuleringer leveret med den samme enhed, som blev brugt i den eksperimentelle tilstand.

For alle disse i laboratoriebesøg vil deltagerne ankomme ca. 2 timer før sædvanlig søvntid og forlade ca. 45 minutter efter deres sædvanlige opvågningstid. Ud over brugen af ​​en EEG-hovedbåndsanordning (aktiv eller placebo afhængig af den eksperimentelle tilstand), vil elektroder blive placeret på hovedbunden i henhold til 10-20-systemet med: 11 hovedbunds EEG-kanaler (Fp1-2, F3-4, C3-Z-4, P3-4, O1-2), jord- og referencekanaler, højre og venstre EOG, 2 hage-EMG og 2 EKG-kanaler. Kun den første nat, for at dokumentere tilstedeværelsen af ​​søvnrelaterede luftvejsforstyrrelser og periodiske benbevægelser. Respiration vil blive overvåget med en luftstrømskanyle (tryktransducer), nasal-oral termistor, respirationsanstrengelse via thorax- og abdominale respirationsbælter og blodets iltmætning via en oximetersonde på fingeren. På forsøgsnætterne (anden og tredje nat) vil hudens ledningsevne løbende blive registreret ved hjælp af en monitor fastgjort på fingeren, og kropstemperaturen vil blive overvåget med fem små sensorer (i-knapper) fastgjort på huden med hypoallergen klæbebånd (placeret på nakke, hånd, mave, lår og fod).

Før og efter søvnepisoden, i vågen tilstand, vil deltagerne gennemgå en 10-minutters hviletilstand EEG-optagelse og hændelsesrelaterede potentialer (ERP) optagelser. For at karakterisere wake state-hjernereaktioner på auditive stimuli svarende til de stimuli, der blev brugt i den eksperimentelle søvnmanipulation, vil ERP-optagelser involvere: i) en ~20-minutters auditiv oddball-opgave ved hjælp af afvigende stimuli med de samme fysiske egenskaber som den anvendte 100 ms pink støj til søvnbaseret SO-potentiering, og ii) en ~20-minutters hurtig/langsom opgave med samme stimuli. Fast/Slow-paradigmet tæller to forhold, 1) lang lyserød støj præsenteret med hurtige inter-stimuli-intervaller (ISI), 2) kort lyserød støj præsenteret med langsom ISI. I dette paradigme griber den langsommere tilstand ind i frontallappens funktioner, mens den hurtige tilstand ikke gør det muligt at vurdere frontale funktioner, et kortikalt område af høj relevans for langsomme søvnbølger. Alle opgaver vil involvere passiv lytning af lyde gennem hovedtelefoner.

Deltagerne vil derefter blive bedt om at lægge sig til at sove og blive vækket på deres sædvanlige vågnetider. Søvnstadie-scoring vil blive udført manuelt af søvnteknologer i overensstemmelse med de kliniske scoringsretningslinjer fastsat af American Academy of Sleep Medicine.

3.2.3. Debriefing Ved afslutningen af ​​den sidste eksperimentelle tilstand vil deltagerne blive bedt om at udfylde spørgeskemaer om forventninger omkring de eksperimentelle forhold. Når dette er gennemført, vil de modtage en debriefing-e-mail om rækkefølgen af ​​de to eksperimentelle forhold (sendes af forskningsassistenten, der er ansvarlig for randomiseringen for at holde andre forskningsmedarbejdere blinde).