Stimulace mozkových vln během hlubokého spánku (SBS)

1. Pozadí a zdůvodnění

   Nespavost se odhaduje jako nejrozšířenější porucha spánku, přičemž diagnostická kritéria splňuje téměř 10 % běžné populace. Stále probíhá rozsáhlá práce na lepším vymezení mnoha podtypů nespavosti a velkých úspěchů je třeba dosáhnout pomocí vícedoménového fyziologického monitorování, aby se prohloubilo naše chápání tohoto heterogenního onemocnění. Někteří jedinci s nespavostí vykazují nízkou hladinu pomalého spánku (SWS). Nová zařízení, která lze používat v terénu po několik dní, nyní umožňují dlouhodobější sledování vlastností EEG, jako jsou pomalé vlny spánku, k posouzení nejen interindividuální variability, ale také intraindividuální variability, což je fenomén velmi důležitý pro posouzení stability. abnormalit pomalých vln u subtypů insomnie. Nedávné poznatky ukazují, že pečlivě načasovaná sluchová stimulace může zvýšit pomalé vlny spánku. Zda taková sluchová stimulace může zesílit pomalé vlny u lidí s příznaky nespavosti, je třeba ještě otestovat.

   Kromě toho architektura spánku a kvantitativní měření EEG procházejí významnými změnami u mnoha lidí s nespavostí. Nespavost je zejména spojena s prodlouženou latencí nástupu spánku, krátkou celkovou dobou spánku, četnými nočními probouzeními, špatnou efektivitou spánku a nízkým množstvím SWS. Například se odhaduje, že lidé s chronickou nespavostí stráví v SWS o 20 minut méně za noc ve srovnání s dobrými spáči. U jedinců s nespavostí bylo také hlášeno, že mají méně pomalé vlnové aktivity (SWA; nižší spektrální výkon v delta frekvenčním rozsahu), s posunem směrem ke zvýšené vysokofrekvenční aktivitě EEG, což je potenciální fyziologický marker zvýšeného kortikálního vzrušení. Předpokládá se, že SWS a SWA odrážejí hloubku spánku a hrají ústřední roli při udržování spánku a regeneračních funkcích spánku. Změna SWS/SWA tak může představovat jeden z faktorů přispívajících k nižšímu prahu probuzení u lidí s nespavostí a k některým jejich denním symptomům, včetně kognitivních potíží a výrazné denní únavy.

   Je třeba poznamenat, že bylo navrženo, že abnormality SWS u nespavosti mohou být částečně důsledkem dysfunkcí termoregulačních procesů, zejména kolem nástupu spánku. Autonomní změny jsou také viditelné prostřednictvím zvýšené srdeční frekvence a abnormálně nízké variability srdeční frekvence u lidí s nespavostí. Přesto je velmi málo známo o tom, jak denní změny tělesné teploty a srdeční frekvence souvisí s dynamikou SWS/SWA u lidí s nespavostí. Existuje tedy potřeba současného ambulantního monitorování napříč potenciálně interagujícími fyziologickými systémy.

   Zlepšení pomalých oscilací Nedávné studie prokázaly, že pomalé oscilace (SO), složka SWA na nižších frekvencích (<1Hz), lze také zvýšit sluchovou stimulací. Například 50 ms růžové šumové pulzy podávané během SWS, konkrétně během vzestupné fáze SO detekované ve frontálním kortexu, zvýšily aktivitu SO. Vzestupná fáze SO odráží depolarizaci buněčné membrány a zvýšenou excitabilitu neuronové sítě. Další studie potvrdily tato zjištění, zejména uvedly, že se to může projevit napříč spektrem SWA. EEG čelenky jsou ambulantní zařízení pro záznam EEG schopná stimulace, která je fázově vázána na SO. Nedávná dvojitě zaslepená randomizovaná falešně kontrolovaná studie používající beta verzi těchto zařízení u zdravých dospělých uvedla 0,70 specificitu a 0,90 citlivost pro automatickou detekci spánku N3 (ve srovnání s expertním lidským hodnocením) a poměrně účinnou detekci v uzavřené smyčce v reálném čase. a stimulace v SO vzestupné fázi. To vedlo k 11-43% nárůstu spektrálního výkonu v delta frekvenčním pásmu během 4 sekund po stimulacích. Důležité je, že tento účinek přetrvával po dobu 10 po sobě jdoucích nocí stimulace, což naznačuje, že během tohoto období nedošlo k žádným významným známkám desenzibilizace. Zda taková sluchová stimulace může také zesílit pomalé vlny u lidí s příznaky nespavosti, je třeba ještě otestovat.

   Potenciální modulátory symptomů nespavosti a pomalého spánku Nespavost není homogenní syndrom a může být charakterizována řadou různých fyziologických a psychologických profilů. Důkazy například naznačují, že lidé s nespavostí, kteří podceňují dobu spánku (subtyp „subjektivní“ nespavost), mají větší snížení SWA než lidé s objektivně krátkou dobou spánku (subtyp „objektivní“ insomnie). Navíc potenciace SWS nemusí mít znatelné dopady u jedinců s nespavostí s výraznějšími potížemi se zahájením spánku (počáteční nespavost) a může mít malý vliv na osoby s časným ranním probuzením (terminální nespavost), protože SWS se vyskytuje většinou v první části noc.

   Důležité je, že existují náznaky, že symptomatické profily definující některé z těchto podtypů nespavosti se mohou v průběhu času lišit. I když tento typ práce byl většinou založen na subjektivních měřeních, která si sami hlásili, jen málo studií uvedlo údaje o stabilitě objektivního spánkového EEG a dalších fyziologických rysů napříč podtypy nespavosti, přičemž uváděly relativní krátkodobou stabilitu, ale možnou variabilitu mezi podtypy. To omezuje naše chápání mnoha patofyziologických faktorů, které se podílejí na udržování nespavosti, s hlavními důsledky pro každodenní léčbu tohoto chronického onemocnění. Nové nositelné technologie vytvářejí bezprecedentní příležitost zaplnit tuto znalostní mezeru.

   Pomalé oscilace u nespavosti a komorbidních duševních poruch Nespavost je vysoce komorbidní s duševními poruchami. Studie ve skutečnosti zjistily, že lidé trpící poruchami spánku jsou více psychicky vzrušení, vnímají svůj život jako více stresující a používají strategie zvládání založené na emocích více než dobré spící. Vzhledem k tomu, že existují zprávy o dysregulaci SWS/SWA u lidí s depresí nebo posttraumatickou stresovou poruchou (PTSD), mohou existovat určité interakce mezi těmito duševními poruchami a nespavostí na těchto rysech EEG spánku. Jedním společným rysem nespavosti, deprese a PTSD je deregulace stresového systému vedoucí ke zvýšené autonomní aktivaci. To se projevuje zejména zvýšeným krevním tlakem a srdeční frekvencí, sníženou variabilitou srdeční frekvence, rychlejším dýcháním, zvýšenou vodivostí kůže a abnormální regulací teploty.

   Možné výhody potenciace pomalé oscilace pro kognitivní funkce Je známo, že SWS/SWA a SO hrají důležitou roli v kognici, zejména pokud jde o paměťové funkce. Například se ukázalo, že nízký SWS narušuje konsolidaci paměti. Bylo prokázáno, že vylepšení SWS během spánku může usnadnit deklarativní konsolidaci paměti. S ohledem na potíže s pamětí, které běžně uvádějí jedinci s nespavostí, a pozorované změny v konsolidaci paměti související se spánkem v této populaci, je potřeba prozkoumat, zda potenciace SO během spánku může ovlivnit denní kognitivní výkon u lidí s nespavostí a bez nespavosti.

2. Cíle studie A) Lépe vymezit profily podtypů nespavosti u lidí s depresí nebo PTSD a bez nich v rámci simultánního sledování EEG, srdeční frekvence, vodivosti kůže a tělesné teploty po několik dní v přirozeném prostředí spánku.

   B) Porovnat vliv sluchové stimulace na SO a související objektivní a subjektivní měření spánku, jakož i duševní pohodu, denní únavu a kognitivní výkon u zdravých spících a osob s příznaky nespavosti (s psychiatrickými komorbiditami i bez nich).

   C) Provést průzkumné analýzy k určení, zda individuální citlivost SO na zvukovou stimulaci během spánku souvisí s potenciály souvisejícími se sluchovou událostí v bdělém stavu.

3. Studovat design

3.1 Obecný přehled Tato studie integruje 2 návrhové rámce: a) pozorovací návrh (cíl A) ab) křížový návrh (cíle B a C). Byl zvolen crossover design, aby se snížil vliv matoucích kovariát, protože každý účastník slouží jako jeho/jeho vlastní kontrola. Optimální návrhy křížení jsou statisticky efektivní a vyžadují méně účastníků než návrhy průřezů.

Celkový protokol zahrnuje webový screeningový rozhovor a domácí sběr dat po dobu 5 týdnů. Podskupina účastníků bude pozvána k monitorování v laboratoři prostřednictvím 3 nočních návštěv.

3.2 Nábor, počáteční souhlas a screening Účastníci se budou rekrutovat ze 3 míst: Royal Ottawa Mental Health Center (ROMHC), Insomnia Clinic Centra pro pokročilý výzkum spánkové medicíny a CERVO Brain Research Center.

Náboru bude také dosaženo prostřednictvím institucionálních registrů „Povolení ke kontaktu“ a také prostřednictvím externího náboru s reklamami distribuovanými prostřednictvím webových platforem (např. www.theroyal.ca), sleeponitcanada.ca, eMentalHealth Research Study Directory (www.ementalhealth.ca), související web Kijiji, Facebook a twitter).

3.2.1 Kontaktní cesty: A. Cesta „doporučení od lékaře“ Klinici z kteréhokoli místa studie identifikují pacienty, které by chtěli doporučit do studie, požádají pacienty, aby vyplnili formulář „Povolení být kontaktován“ pro konkrétní instituci a zašlete tento formulář výzkumnému týmu.

B. Cesta „Souhlas s kontaktováním“ Programy ROMHC a externí spolupracovníci mají existující seznam lidí, kteří souhlasili s tím, aby byli kontaktováni za účelem výzkumu. Tyto osoby budou výzkumným týmem kontaktovány telefonicky nebo e-mailem.

C. Cesta „přímého kontaktu“ Potenciální účastníci osloví přímo výzkumný tým poté, co viděli reklamy nebo slyšeli o studii ústně.

U všech cest budou dodrženy tyto postupy:

1. Výzkumný asistent kontaktuje potenciální účastníky e-mailem, aby jim zaslal shrnutí studie a odkaz na vyplnění anonymního online screeningového formuláře pro první sadu kritérií způsobilosti na zabezpečené webové platformě (Qualtrics, www.qualtrics.com; licence držená prostřednictvím University of Ottawa) a jedinečný identifikační kód. První otázka tohoto online formuláře bude vyžadovat od účastníků, aby potvrdili, že souhlasí s účastí na procesu screeningu. To bude zdokumentováno v databázi screeningu. Druhá otázka tohoto online screeningového formuláře požádá účastníky, aby vložili svůj jedinečný anonymní výzkumný kód. Tento screeningový formulář bude obsahovat položku 2 WHO-ASSIST, Kontrolní seznam příznaků poruch spánku-25, indikátor stavu spánku (SCI), obrazovku primární péče PTSD (PC-PTSD), dotazník o zdraví pacienta (PHQ-9) a měl by trvat 10 až 15 minut na dokončení.
2. Pokud dotazníky naznačí, že je splněna první sada kritérií způsobilosti, bude účastník pozván na druhý a poslední krok screeningu: screeningový telefonický rozhovor (na základě M.I.N.I. bez modulu sebevražednosti). Tento rozhovor by měl trvat přibližně 15-45 minut. Před zahájením rozhovoru výzkumný asistent potvrdí ústní souhlas s prováděním screeningového procesu. To bude také zdokumentováno v databázi screeningu. Pokud potenciální účastník nesplní poslední sadu kritérií způsobilosti hodnocených prostřednictvím telefonického rozhovoru, studie bude ukončena.

3.2.2 Průběžný postup souhlasu

U účastníků, kteří byli po screeningovém telefonickém rozhovoru shledáni způsobilými, výzkumný asistent shrne další kroky studie slovně a na konci telefonického rozhovoru se vyjádří k jakýmkoli otázkám nebo obavám, které mohou mít účastníci. Zvláštní péče bude věnována tomu, aby bylo zajištěno, že účastníci chápou, že jejich účast je zcela dobrovolná a že mohou ze studie v kterékoli fázi odstoupit (bez jakéhokoli dopadu na léčbu, kterou dostávají na konkrétním místě studie, nebo na jejich vztah s kteroukoli lékaři na daném místě studie). Způsobilým účastníkům bude zaslán elektronický formulář obsahující formulář s informacemi a souhlasem (ICF) a budou mít tolik času, kolik potřebují na jeho prostudování doma před přihlášením do studie. V rámci stejného elektronického formuláře potvrdí souhlas zaškrtnutím políček souhlasu a zadáním svého celého jména. Tyto informace budou uloženy v databázi souhlasu zobrazující celé jméno účastníka a datum souhlasu, která bude uložena ve složkách s omezeným přístupem na serveru ROMHC v samostatných souborech než data výzkumu. Tento online formulář souhlasu byl vytvořen na základě publikovaných pokynů z recenzovaných článků. Průběžný souhlas bude rovněž získán elektronicky v navazujících časových bodech.

3.3 Sběr a správa dat

4.3.1. Základní hodnocení Na konci screeningového rozhovoru a po získání ústního souhlasu se zařazením do studie budou způsobilým účastníkům položeny další otázky týkající se průběhu jejich duševních poruch, včetně věku při nástupu a trvání nejdelší epizody (inspirováno diagnostickým rozhovorem pro genetické studie), stejně jako podíl doby s PTSD a/nebo depresivními symptomy za posledních 1, 5 a 10 let.

Účastníci dostanou balíček s vybavením pro zahájení ambulantního měření. Dokud se pandemická situace nevyřeší, budou mít účastníci možnost přijít do ROMHC pro vyzvednutí u chodníku za přísných podmínek respektujících fyzickou vzdálenost (tj. účastník i personál budou maskováni, personál vloží balíček přímo do kufru, aniž by se přiblížil kontakt s účastníkem) nebo získat zásilku kurýrem se všemi náklady na poštu a zpět, které hradí výzkumný tým. Královské logo nebo název se na obalu neobjeví.

Účastníci absolvují 1 týden sledování doma pomocí zařízení s čelenkou EEG (DREEM2, Dreem, Paříž, Francie; používá se pouze pro účely sledování, na začátku žádná stimulace), elastického hrudního pásu pro měření srdeční frekvence (Zephyr Bioharness) a malý senzor upevněný na břiše pomocí hypoalergické pásky pro sledování teploty kůže (i-tlačítko). Během tohoto období účastníci vyplní spánkový deník (obsahující základní prvky ''Consensus Sleep Diary''). Účastníci budou instruováni, jak toto vybavení používat, na krátkých předem nahraných online videích. Budou požádáni, aby se spojili s výzkumným týmem, pokud budou mít nějaké dotazy.

Sedmý (poslední) den ambulantního monitorovacího období budou účastníci rovněž požádáni o vyplnění baterie dotazníků prostřednictvím zabezpečené webové platformy (Qualtrics) pomocí anonymního výzkumného kódu. Vyplnění zabere asi 1 hodinu a bude se ptát na obecné demografické a klinické informace, spánek, denní fungování, duševní zdraví. Také dokončí 40–60 minutovou online neuropsychologickou baterii (Cambridge Brain Sciences; https://www.cambridgebrainsciences.com/science/tasks). Dokončí také dva 18minutové záznamy EEG v klidovém stavu: i) 30 minut před spaním sedmého dne večer a ii) 30 minut po probuzení následujícího rána.

V rámci procesu souhlasu budou mít účastníci, kteří jsou klienty z ROMHC, kliniky pro nespavost Centra pro pokročilý výzkum ve spánkové medicíně nebo Centra pro výzkum mozku CERVO, možnost udělit výzkumnému týmu přístup ke svému lékařskému schématu za účelem dokumentace byly k dispozici diagnostické informace a údaje z jejich klinických hodnocení spánku (výsledky z jejich dotazníků, údaje ze studií nočního spánku, diagnózy a plán léčby).

3.2.2. Experimentální podmínky

Všichni účastníci se zúčastní dvou experimentálních podmínek oddělených jedním týdnem v náhodném pořadí: sedm dní ambulantního sledování se sluchovou stimulací, sedm dní ambulantního sledování bez sluchové stimulace. Účastníci, poskytovatelé péče a všichni výzkumní pracovníci zapojení do sběru nebo zpracování dat budou zaslepeni vůči pořadí těchto experimentálních podmínek.

Druhou noc ambulantního monitorovacího období budou účastníci požádáni, aby dokončili 15–30 minutový online test verbálního učení a paměti (párové učení se spolupracovníků; Ngo et al, 2013). Dokončí také druhý 10-15minutový test vyvolání paměti, aby posoudili konsolidaci paměti související se spánkem 30 minut po probuzení následujícího rána. To dokončí druhý den obou intervenčních ramen s alternativními formami testu.

Poslední den každého experimentálního stavu a před začátkem druhého experimentálního stavu budou účastníci požádáni, aby vyplnili podskupinu online dotazníků o spánku, denním fungování a duševním zdraví, jejichž vyplnění by mělo trvat asi 40 minut. Dokončí také 10minutový záznam EEG v klidovém stavu 30 minut před svým obvyklým spaním a po obvyklé době probuzení (aby se umožnilo rozptýlení ranní setrvačnosti spánku (56)).

Proces randomizace bude sestávat z počítačem generovaného náhodného seznamu dvou potenciálních sekvenčních řádů experimentálních podmínek, stratifikovaných podle pohlaví a diagnostické skupiny. To bude řídit výzkumný spolupracovník, který nebude mít žádný kontakt s účastníky studie a který se nebude přímo podílet na zpracování dat. Tento výzkumný spolupracovník označí placebo a aktivní zařízení identifikačními kódy účastníků a pořadím použití pro slepou distribuci. Protože neexistují žádná potenciální rizika pro aktivní stav, neočekáváme, že bychom v této studii museli prolomit oslepující kódy.

V aktivním experimentálním stavu účastníci absolvují 1 týden SO stimulace s EEG čelenkovým monitorem (DREEM2, Dreem, Paříž, Francie) ve formě sluchových podnětů (pulzy růžového šumu 100 ms, tj. pod prahem probuzení, jak bylo stanoveno dříve práce (36)) vyslané na vzestupnou fázi SO během spánku N3 (36). Ve stavu placeba účastníci absolvují 1 týden sledování EEG čelenkou bez sluchové stimulace.

Charakteristiky a robustnost potenciálů souvisejících s událostmi spouštěných sluchovými stimulacemi během spánku budou shromažďovány, navíc ke spektrální síle v SO a delta frekvenčním rozsahu během 4 sekund po počáteční stimulaci.

3.2.3 Následná opatření Týden po posledním experimentálním stavu účastníci vyplní dotazníky (10 až 20 minut), aby sledovali potenciální změny spánku a duševního zdraví.

3.2.4. Záznamy přes noc v laboratoři (pokud to umožňují směrnice o veřejném zdraví) Podskupina účastníků (n=40, 10 na skupinu, jak je definováno v části 5) bude pozvána na 3 noci standardní polysomnografie v laboratoři. To umožní porovnat detekci spánku N3 ambulantní EEG čelenkou se zlatým standardem měření spánku a sledovat účinky stimulace na rozsáhlejší oblasti mozku, než jsou pokryty ambulantní EEG čelenkou.

Před volitelným celonočním záznamem v laboratoři budou účastníci požádáni, aby se zdržovali:

• Zdřímnutí nebo pití alkoholu v den jejich návštěvy
• Kávu, čaj, energetické nápoje Coca/Pepsi nebo čokoládu (tj. cokoliv, co obsahuje kofein) od poledne v den jejich návštěvy
• Konzumace jakýchkoliv rekreačních drog až do konce jejich poslední schůzky

První noc bude probíhat na základní linii a bude sloužit jako adaptační noc, abychom se zbavili „efektu první noci“. Na začátku každého experimentálního stavu bude stejná podskupina znovu pozvána do spánkové laboratoře na noc standardní polysomnografie souběžně s aktivní/placebovou sluchovou stimulací dodávanou stejným zařízením použitým v experimentálních podmínkách.

U všech těchto návštěv v laboratoři účastníci dorazí asi 2 hodiny před obvyklou dobou spánku a odejdou asi 45 minut po obvyklém čase probuzení. Kromě použití EEG čelenky (aktivní nebo placebo v závislosti na experimentálních podmínkách) budou elektrody umístěny na pokožku hlavy podle systému 10-20 s: 11 EEG kanály na hlavě (Fp1-2, F3-4, C3-Z-4, P3-4, O1-2), zemní a referenční kanály, pravý a levý EOG, 2 EMG brady a 2 kanály EKG. Pouze první noc, aby se zdokumentovala přítomnost respiračních poruch souvisejících se spánkem a periodických pohybů nohou. Dýchání bude monitorováno kanylou pro proudění vzduchu (tlakový převodník), nazálně-orálním termistorem, dechové úsilí přes hrudní a břišní dýchací pásy a saturace krve kyslíkem pomocí oxymetrové sondy na prstu. Během experimentálních nocí (druhá a třetí noc) bude průběžně zaznamenávána vodivost pokožky pomocí monitoru připevněného na prstu a tělesná teplota bude sledována pěti malými senzory (i-tlačítky) upevněnými na kůži hypoalergenní lepicí páskou (umístěnou na krk, ruka, břicho, stehno a chodidlo).

Před a po epizodě spánku, v bdělém stavu, účastníci podstoupí 10minutový záznam EEG v klidovém stavu a záznamy potenciálů souvisejících s událostmi (ERP). Aby bylo možné charakterizovat reakce mozku v bdělém stavu na sluchové podněty podobné podnětům používaným při experimentální manipulaci ve spánku, budou ERP záznamy zahrnovat: i) ~20minutový sluchový podivný úkol využívající deviantní podněty se stejnými fyzikálními vlastnostmi jako 100 ms použitý růžový šum pro potenciaci SO na základě spánku a ii) ~20minutový úkol Fast/Slow se stejnými podněty. Paradigma Fast/Slow počítá se dvěma podmínkami, 1) dlouhým růžovým šumem prezentovaným s rychlými intervaly mezi stimuly (ISI), 2) krátkým růžovým šumem prezentovaným s pomalým ISI. V tomto paradigmatu pomalejší stav zasahuje do funkcí frontálního laloku, zatímco rychlý stav neumožňuje, a proto umožňuje posouzení frontálních funkcí, což je kortikální oblast vysoce relevantní pro pomalé vlny spánku. Všechny úkoly budou zahrnovat pasivní poslech zvuků přes sluchátka.

Účastníci pak budou požádáni, aby šli spát a byli probuzeni ve svých obvyklých časech probuzení. Bodování spánkových fází bude manuálně prováděno spánkovými technology v souladu s pokyny pro klinické hodnocení stanovenými Americkou akademií spánkové medicíny.

3.2.3. Debriefing Na konci poslední experimentální podmínky budou účastníci požádáni, aby vyplnili dotazníky o očekáváních souvisejících s experimentálními podmínkami. Jakmile to bude dokončeno, obdrží e-mail s rozborem o pořadí dvou experimentálních podmínek (zaslaný výzkumným asistentem odpovědným za randomizaci, aby ostatní výzkumní pracovníci byli slepí).