Stimolare le onde cerebrali durante il sonno profondo (SBS)

1. Contesto e motivazione

   Si stima che l'insonnia sia il disturbo del sonno più diffuso, con quasi il 10% della popolazione generale che soddisfa i criteri diagnostici. È ancora in corso un ampio lavoro per delineare meglio i molteplici sottotipi di insonnia e si devono ottenere importanti risultati utilizzando il monitoraggio fisiologico multidominio per approfondire la nostra comprensione di questa malattia eterogenea. Alcuni individui con insonnia mostrano bassi livelli di sonno ad onde lente (SWS). Nuovi dispositivi che possono essere utilizzati sul campo per più giorni ora consentono il monitoraggio a lungo termine delle caratteristiche EEG come le onde lente del sonno per valutare non solo la variabilità interindividuale, ma anche la variabilità intra-individuale, un fenomeno di grande importanza per valutare la stabilità delle anomalie delle onde lente nei sottotipi di insonnia. Recenti scoperte mostrano che la stimolazione uditiva attentamente programmata può aumentare le onde lente del sonno. Resta da verificare se tale stimolazione uditiva possa potenziare le onde lente nelle persone con sintomi di insonnia.

   Inoltre, l'architettura del sonno e le misure EEG quantitative subiscono alterazioni significative in molte persone con insonnia. L'insonnia è legata in particolare alla prolungata latenza dell'inizio del sonno, breve tempo totale di sonno, numerosi risvegli notturni, scarsa efficienza del sonno e basse quantità di SWS. Ad esempio, si stima che le persone con insonnia cronica trascorrano 20 minuti in meno in SWS a notte rispetto a chi dorme bene. È stato anche riportato che gli individui con insonnia hanno un'attività delle onde lente (SWA; potenza spettrale inferiore nell'intervallo di frequenza delta), con uno spostamento verso un'elevata attività EEG ad alta frequenza, un potenziale marker fisiologico di aumento dell'eccitazione corticale. Si ritiene che SWS e SWA riflettano la profondità del sonno e svolgano un ruolo centrale nel mantenimento del sonno e nelle funzioni del sonno ristoratore. L'alterazione SWS/SWA può quindi rappresentare uno dei fattori che contribuiscono alla minore soglia di risveglio delle persone con insonnia e ad alcuni dei loro sintomi diurni, tra cui difficoltà cognitive e significativa stanchezza diurna.

   Da notare che è stato proposto che le anomalie SWS nell'insonnia possano derivare in parte da disfunzioni nei processi di termoregolazione, specialmente durante l'inizio del sonno. Le alterazioni autonomiche sono visibili anche attraverso una frequenza cardiaca elevata e una variabilità della frequenza cardiaca anormalmente bassa nelle persone con insonnia. Eppure si sa molto poco su come i cambiamenti giornalieri della temperatura corporea e della frequenza cardiaca siano correlati alle dinamiche SWS/SWA nelle persone con insonnia. Vi è quindi la necessità di un monitoraggio ambulatoriale simultaneo attraverso sistemi fisiologici potenzialmente interagenti.

   Miglioramento delle oscillazioni lente Studi recenti hanno dimostrato che anche le oscillazioni lente (SO), una componente SWA nelle frequenze più basse (<1Hz), possono essere aumentate con la stimolazione uditiva. Ad esempio, impulsi di rumore rosa di 50 ms somministrati durante la SWS, in particolare durante la fase ascendente della SO rilevata nella corteccia frontale, hanno aumentato l'attività della SO. La fase ascendente dell'SO riflette la depolarizzazione della membrana cellulare e l'aumentata eccitabilità della rete neurale. Ulteriori studi hanno confermato questi risultati, segnalando in particolare che ciò può tradursi in tutto lo spettro SWA. Gli archetti EEG sono dispositivi ambulatoriali per la registrazione EEG in grado di eseguire una stimolazione con aggancio di fase agli SO. Un recente studio in doppio cieco randomizzato controllato simulato che utilizza una versione beta di questi dispositivi negli adulti sani ha riportato una specificità di 0,70 e una sensibilità di 0,90 per rilevare automaticamente il sonno N3 (rispetto al punteggio umano esperto) e un rilevamento a circuito chiuso in tempo reale piuttosto efficace e stimolazione nella fase ascendente SO. Ciò ha prodotto un aumento dell'11-43% della potenza spettrale all'interno della banda di frequenza delta durante i 4 secondi successivi alle stimolazioni. È importante sottolineare che questo effetto persisteva per un periodo prolungato di 10 notti consecutive di stimolazione, suggerendo nessun segno importante di desensibilizzazione in questo periodo. Resta da verificare se tale stimolazione uditiva possa anche potenziare le onde lente nelle persone con sintomi di insonnia.

   Potenziali modulatori dei sintomi dell'insonnia e del sonno ad onde lente L'insonnia non è una sindrome omogenea e può essere caratterizzata da una gamma di diversi profili fisiologici e psicologici. Ad esempio, le prove suggeriscono che le persone con insonnia che sottovalutano la durata del sonno (sottotipo di insonnia "soggettiva") hanno più riduzioni di SWA rispetto a quelle con durate di sonno brevi oggettive (sottotipo di insonnia "oggettiva"). Inoltre, il potenziamento di SWS potrebbe non avere impatti evidenti in individui con insonnia con difficoltà di inizio del sonno più importanti (insonnia iniziale) e potrebbero esserci pochi effetti su quelli con risvegli mattutini (insonnia terminale) poiché SWS si verifica principalmente nella prima parte di la notte.

   È importante sottolineare che ci sono indicazioni che i profili sintomatici che definiscono alcuni di questi sottotipi di insonnia possono variare nel tempo. Sebbene questo tipo di lavoro fosse principalmente basato su misure soggettive auto-riportate, pochi studi hanno riportato dati sulla stabilità dell'EEG del sonno oggettivo e altre caratteristiche fisiologiche tra i sottotipi di insonnia, riportando stabilità relativa a breve termine ma possibile variabilità inter-sottotipo. Ciò limita la nostra comprensione dei molteplici fattori fisiopatologici coinvolti nel mantenimento dell'insonnia, con implicazioni centrali per la gestione quotidiana di questa malattia cronica. Le nuove tecnologie indossabili stanno creando un'opportunità senza precedenti per colmare questa lacuna di conoscenze.

   Oscillazioni lente nell'insonnia e nei disturbi mentali in comorbilità L'insonnia è altamente comorbile con i disturbi mentali. In effetti, gli studi hanno scoperto che coloro che soffrono di disturbi del sonno sono più eccitati psicologicamente, percepiscono le loro vite come più stressanti e usano strategie di coping basate sulle emozioni più di quanto non facciano i buoni dormienti. Poiché ci sono segnalazioni di disregolazione SWS/SWA nelle persone con depressione o disturbo da stress post-traumatico (PTSD), potrebbero esserci alcune interazioni tra questi disturbi mentali e l'insonnia su queste caratteristiche dell'EEG del sonno. Una caratteristica comune di insonnia, depressione e PTSD è la deregolazione del sistema dello stress che porta ad una maggiore attivazione autonomica. Ciò si riflette in particolare nell'aumento della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca, della ridotta variabilità della frequenza cardiaca, della frequenza respiratoria più rapida, dell'aumento della conduttanza cutanea e della regolazione anormale della temperatura.

   Possibili benefici del potenziamento dell'oscillazione lenta per le funzioni cognitive È noto che SWS/SWA e SO svolgono un ruolo importante nella cognizione, in particolare in termini di funzioni di memoria. Ad esempio, è stato dimostrato che un SWS basso interrompe il consolidamento della memoria. È stato dimostrato che il potenziamento di SWS durante il sonno può facilitare il consolidamento della memoria dichiarativa. Considerando le difficoltà di memoria comunemente riportate dagli individui con insonnia e le alterazioni osservate nel consolidamento della memoria correlato al sonno in questa popolazione, è necessario indagare se il potenziamento della SO durante il sonno possa influire sulle prestazioni cognitive quotidiane nelle persone con e senza insonnia.

2. Obiettivi dello studio A) Delineare meglio i profili dei sottotipi di insonnia nelle persone con e senza depressione o PTSD attraverso il monitoraggio simultaneo di EEG, frequenza cardiaca, conduttanza cutanea e temperatura corporea per più giorni nell'ambiente di sonno naturale.

   B) Confrontare l'influenza della stimolazione uditiva sulla SO e le relative misure oggettive e soggettive del sonno, nonché il benessere mentale, l'affaticamento diurno e le prestazioni cognitive in dormienti sani e persone con sintomi di insonnia (con e senza comorbidità psichiatriche).

   C) Eseguire analisi esplorative per determinare se la sensibilità dell'SO individuale alla stimolazione sonora durante il sonno è correlata ai potenziali correlati agli eventi uditivi nello stato di veglia.

3. Progettazione dello studio

3.1 Panoramica generale Questo studio integra 2 strutture di progettazione: a) progettazione osservazionale (Obiettivi A) eb) progettazione crossover (Obiettivi B e C). È stato scelto un design crossover per ridurre l'influenza delle covariate confondenti perché ogni partecipante funge da proprio controllo. I progetti crossover ottimali sono statisticamente efficienti e richiedono meno partecipanti rispetto ai progetti trasversali.

Il protocollo generale include un'intervista di screening basata sul web e una raccolta di dati domiciliare per oltre 5 settimane. Un sottogruppo di partecipanti sarà invitato per il monitoraggio in laboratorio tramite 3 visite notturne.

3.2 Reclutamento, consenso iniziale e screening I partecipanti saranno reclutati da 3 siti: il Royal Ottawa Mental Health Center (ROMHC), l'Insomnia Clinic del Center for Advanced Research in Sleep Medicine e il CERVO Brain Research Center.

Il reclutamento avverrà anche attraverso anagrafi istituzionali di “Autorizzazione al contatto”, nonché attraverso assunzioni esterne con annunci diffusi tramite piattaforme web (es. siti istituzionali (es. www.theroyal.ca), sleeponitcanada.ca, l'eMentalHealth Research Study Directory (www.ementalhealth.ca), web correlato Kijiji, Facebook e Twitter).

3.2.1 Percorsi di contatto: A. Percorso di "riferimento clinico" I medici di uno qualsiasi dei siti dello studio identificano i pazienti a cui vorrebbero indirizzare lo studio, chiedono ai pazienti di compilare il "Modulo di autorizzazione a essere contattato" specifico dell'istituto e inviare questo modulo al gruppo di ricerca.

B. Percorso "Consenso ad essere contattati" I programmi ROMHC ei collaboratori esterni hanno già un elenco di persone che hanno acconsentito ad essere contattati per la ricerca. Queste persone saranno contattate dal gruppo di ricerca per telefono o e-mail.

C. Percorso "contatto diretto" I potenziali partecipanti si rivolgono direttamente al gruppo di ricerca dopo aver visto la pubblicità o sentito parlare dello studio tramite passaparola.

Per tutti i percorsi si seguiranno le seguenti procedure:

1. Un assistente di ricerca contatterà i potenziali partecipanti via e-mail per inviare loro un riepilogo dello studio e un link per completare un modulo di screening online anonimo per la prima serie di criteri di ammissibilità su una piattaforma web protetta (Qualtrics, www.qualtrics.com; licenza detenuta tramite l'Università di Ottawa) e un codice di identificazione univoco. La prima domanda di questo modulo online chiederà ai partecipanti di confermare il loro consenso a prendere parte al processo di screening. Questo sarà documentato nel database di screening. La seconda domanda di questo modulo di screening online chiederà ai partecipanti di inserire il proprio codice di ricerca anonimo univoco. Questo modulo di screening includerà l'elemento 2 dell'OMS-ASSIST, la lista di controllo dei sintomi dei disturbi del sonno-25, l'indicatore delle condizioni del sonno (SCI), lo schermo PTSD delle cure primarie (PC-PTSD), il questionario sulla salute del paziente (PHQ-9) e dovrebbe richiedere tra 10 e 15 minuti per completare.
2. Se i questionari indicano che la prima serie di criteri di ammissibilità è soddisfatta, il partecipante sarà invitato per la seconda e ultima fase di screening: un'intervista telefonica di screening (basata sul M.I.N.I. senza il modulo suicidalità). Questa intervista dovrebbe durare circa 15-45 minuti. Prima dell'inizio del colloquio, l'assistente alla ricerca confermerà verbalmente il consenso a proseguire il processo di screening. Questo sarà anche documentato nel database di screening. Se il potenziale partecipante non soddisfa l'ultima serie di criteri di ammissibilità valutati tramite il colloquio telefonico, lo studio verrà interrotto.

3.2.2 Procedura di consenso in corso

Per i partecipanti ritenuti idonei dopo l'intervista telefonica di screening, l'assistente di ricerca riassumerà verbalmente i passaggi successivi dello studio e affronterà eventuali domande o dubbi che i partecipanti potrebbero avere alla fine dell'intervista telefonica. Sarà prestata particolare attenzione per garantire che i partecipanti comprendano che la loro partecipazione è interamente volontaria e che possono ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento (senza alcuna conseguenza sul/i trattamento/i che ricevono presso il sito specifico dello studio o sulla loro relazione con uno qualsiasi dei i medici di quel centro di studio). Ai partecipanti idonei verrà inviato un modulo elettronico contenente il modulo di informazione e consenso (ICF) e avranno tutto il tempo necessario per leggerlo a casa prima di iscriversi allo studio. Come parte dello stesso modulo elettronico, confermeranno il consenso spuntando le caselle di consenso e inserendo il loro nome completo. Queste informazioni saranno archiviate in un database di consenso che mostra il nome completo e la data del consenso del partecipante, che sarà conservato in cartelle ad accesso limitato sul server del ROMHC in file separati rispetto ai dati di ricerca. Questo modulo di consenso online è stato creato sulla base delle linee guida pubblicate da articoli sottoposti a revisione paritaria. Il consenso in corso sarà ottenuto anche elettronicamente nei momenti di follow-up.

3.3 Raccolta e gestione dei dati

4.3.1. Valutazione di base Al termine dell'intervista di screening e dopo aver ottenuto il consenso verbale per l'iscrizione allo studio, ai partecipanti idonei verranno poste ulteriori domande sul decorso dei loro disturbi mentali, tra cui l'età all'esordio e la durata dell'episodio più lungo (ispirato dall'intervista diagnostica per gli studi genetici), nonché la percentuale di tempo con PTSD e/o sintomi depressivi negli ultimi 1, 5 e 10 anni.

Ai partecipanti verrà consegnato un pacco con l'attrezzatura per iniziare le misurazioni ambulatoriali. Fino a quando la situazione della pandemia non si risolverà, i partecipanti avranno la possibilità di venire al ROMHC per il ritiro dal marciapiede in condizioni rigorose rispettando la distanza fisica (ad esempio, sia il partecipante che il personale saranno mascherati, il personale metterà il pacco direttamente nel bagagliaio senza avvicinarsi contatto con il partecipante) o per ottenere una consegna tramite corriere con tutti i costi di posta e restituzione coperti dal team di ricerca. Il logo o il nome reale non appariranno sulla confezione.

I partecipanti completeranno 1 settimana di monitoraggio a casa utilizzando il dispositivo per fascia EEG (DREEM2, Dreem, Parigi, Francia; utilizzato solo a scopo di monitoraggio, nessuna stimolazione al basale), una fascia toracica elastica per misurare la frequenza cardiaca (Zephyr Bioharness) e un piccolo sensore fissato sull'addome tramite nastro ipoallergenico per monitorare la temperatura della pelle (i-button). Durante questo periodo, i partecipanti compileranno un diario del sonno (contenente gli elementi fondamentali del "Diario del sonno del consenso"). I partecipanti saranno istruiti su come utilizzare questa attrezzatura su brevi video online preregistrati. Verrà chiesto loro di collaborare con il gruppo di ricerca in caso di domande.

Il settimo (ultimo) giorno del periodo di monitoraggio ambulatoriale, ai partecipanti verrà anche chiesto di compilare una batteria di questionari attraverso una piattaforma web sicura (Qualtrics) utilizzando un codice di ricerca anonimo. Questo richiederà circa 1 ora per essere completato e richiederà informazioni demografiche e cliniche generali, sonno, funzionamento diurno, salute mentale. Completeranno anche una batteria neuropsicologica online di 40-60 minuti (Cambridge Brain Sciences; https://www.cambridgebrainsciences.com/science/tasks). Completeranno anche due registrazioni EEG a riposo di 18 minuti: i) 30 minuti prima di dormire la sera del settimo giorno e ii) 30 minuti dopo il risveglio la mattina seguente.

Come parte del processo di consenso, i partecipanti che sono clienti del ROMHC, dell'Insomnia Clinic of the Center for Advanced Research in Sleep Medicine o del CERVO Brain Research Center avranno la possibilità di concedere al team di ricerca l'accesso alla propria cartella clinica per documentare erano disponibili informazioni diagnostiche e dati dalle loro valutazioni cliniche del sonno (risultati dei loro questionari, dati dello studio del sonno notturno, diagnosi e piano di trattamento).

3.2.2. Condizioni sperimentali

Tutti i partecipanti prenderanno parte a due condizioni sperimentali separate da una settimana in un ordine randomizzato: sette giorni di monitoraggio ambulatoriale con stimolazione uditiva, sette giorni di monitoraggio ambulatoriale senza stimolazione uditiva. I partecipanti, gli operatori sanitari e tutti i ricercatori coinvolti nella raccolta o nell'elaborazione dei dati saranno accecati dall'ordine di queste condizioni sperimentali.

Nella seconda notte del periodo di monitoraggio ambulatoriale, ai partecipanti verrà chiesto di completare un test di apprendimento verbale e memoria online di 15-30 minuti (apprendimento associato associato; Ngo et al, 2013). Completeranno anche un secondo test di richiamo della memoria di 10-15 minuti per valutare il consolidamento della memoria correlato al sonno 30 minuti dopo il risveglio la mattina seguente. Lo completeranno il secondo giorno di entrambi i bracci di intervento con forme alternative del test.

L'ultimo giorno di ogni condizione sperimentale e prima dell'inizio della seconda condizione sperimentale, ai partecipanti verrà chiesto di compilare un sottoinsieme dei questionari online sul sonno, il funzionamento diurno e la salute mentale che dovrebbero richiedere circa 40 minuti per essere completati. Completeranno anche una registrazione EEG in stato di riposo di 10 minuti 30 minuti prima dell'ora abituale di coricarsi e dopo l'orario abituale di veglia (per consentire la dissipazione dell'inerzia del sonno mattutino (56)).

Il processo di randomizzazione consisterà in un elenco casuale generato dal computer dei due potenziali ordini sequenziali delle condizioni sperimentali, stratificati per sesso e gruppo diagnostico. Questo sarà gestito da un collaboratore alla ricerca che non avrà alcun contatto con i partecipanti allo studio e che non sarà direttamente coinvolto nel trattamento dei dati. Questo collaboratore di ricerca etichetterà il placebo e i dispositivi attivi con i codici ID dei partecipanti e l'ordine di utilizzo per la distribuzione in cieco. Poiché non ci sono rischi potenziali per la condizione attiva, non ci aspettiamo di dover infrangere i codici accecanti in questo studio.

Nella condizione sperimentale attiva, i partecipanti completeranno 1 settimana di stimolazione SO con il monitor della fascia EEG (DREEM2, Dreem, Parigi, Francia) sotto forma di stimoli uditivi (impulsi di rumore rosa da 100 ms, cioè al di sotto della soglia di veglia come stabilito in precedenza lavoro (36)) inviato sulla fase ascendente del SO durante il sonno N3 (36). Nella condizione placebo, i partecipanti completeranno 1 settimana di monitoraggio della fascia EEG senza stimolazioni uditive.

Verranno raccolte le caratteristiche e la robustezza dei potenziali evento-correlati innescati dalle stimolazioni uditive durante il sonno, oltre alla potenza spettrale negli intervalli di frequenza SO e delta nei 4 secondi successivi alla stimolazione iniziale.

3.2.3 Misure di follow-up Una settimana dopo l'ultima condizione sperimentale, i partecipanti compileranno questionari (da 10 a 20 minuti) per tenere traccia dei potenziali cambiamenti nel sonno e nella salute mentale.

3.2.4. Registrazioni notturne in laboratorio (quando consentito dalle direttive sulla salute pubblica) Un sottogruppo di partecipanti (n=40, 10 per gruppo come definito nella sezione 5) sarà invitato per 3 notti di polisonnografia standard in laboratorio. Ciò consentirà di confrontare la rilevazione del sonno N3 da parte della fascia EEG ambulatoriale con il gold standard delle misurazioni del sonno e di monitorare gli effetti della stimolazione su regioni cerebrali più estese rispetto a quelle coperte dalla fascia EEG ambulatoriale.

Prima delle registrazioni facoltative durante la notte in laboratorio, ai partecipanti verrà chiesto di non astenersi da:

• Fare sonnellini o bere alcolici il giorno della loro visita
• Assumere caffè, tè, bevande energetiche Coca-Cola/Pepsi o cioccolata (ad es. tutto ciò che contiene caffeina) a partire da mezzogiorno del giorno della loro visita
• Consumare qualsiasi droga ricreativa fino alla fine del loro ultimo appuntamento

La prima notte sarà condotta al basale e servirà come notte di adattamento per eliminare "l'effetto della prima notte". All'inizio di ogni condizione sperimentale, lo stesso sottogruppo sarà nuovamente invitato al laboratorio del sonno per una notte di polisonnografia standard in concomitanza con stimolazioni uditive attive/placebo erogate con lo stesso dispositivo utilizzato nella condizione sperimentale.

Per tutte queste visite di laboratorio, i partecipanti arriveranno circa 2 ore prima dell'orario abituale di sonno e partiranno circa 45 minuti dopo l'orario abituale di sveglia. Oltre all'uso di un dispositivo per fascia EEG (attivo o placebo a seconda delle condizioni sperimentali), gli elettrodi verranno posizionati sul cuoio capelluto secondo il sistema 10-20 con: 11 canali EEG del cuoio capelluto (Fp1-2, F3-4, C3-Z-4, P3-4, O1-2), canali di massa e di riferimento, EOG destro e sinistro, 2 canali EMG mento e 2 canali ECG. Solo la prima notte, per documentare la presenza di disturbi respiratori legati al sonno e movimenti periodici delle gambe. La respirazione sarà monitorata con una cannula del flusso d'aria (trasduttore di pressione), termistore naso-orale, sforzo respiratorio tramite cinture respiratorie toraciche e addominali e saturazione di ossigeno nel sangue tramite una sonda ossimetrica sul dito. Nelle notti sperimentali (seconda e terza notte), la conduttanza cutanea sarà continuamente registrata utilizzando un monitor attaccato al dito e la temperatura corporea sarà monitorata con cinque piccoli sensori (i-pulsanti) fissati sulla pelle con nastro adesivo ipoallergenico (situato su collo, mano, addome, coscia e piede).

Prima e dopo l'episodio di sonno, nello stato di veglia, i partecipanti subiranno una registrazione EEG in stato di riposo di 10 minuti e registrazioni di potenziali correlati agli eventi (ERP). Per caratterizzare le risposte cerebrali dello stato di veglia a stimoli uditivi simili agli stimoli utilizzati nella manipolazione sperimentale del sonno, le registrazioni ERP comporteranno: i) un'attività uditiva strana di ~ 20 minuti utilizzando stimoli devianti con le stesse proprietà fisiche del rumore rosa di 100 ms utilizzato per il potenziamento SO basato sul sonno e ii) un'attività veloce/lenta di circa 20 minuti con gli stessi stimoli. Il paradigma Fast/Slow conta due condizioni, 1) rumore rosa lungo presentato con intervalli interstimoli veloci (ISI), 2) rumore rosa breve presentato con ISI lento. In questo paradigma, la condizione più lenta attinge alle funzioni del lobo frontale mentre la condizione veloce no, consentendo quindi la valutazione delle funzioni frontali, una regione corticale di grande rilevanza per le onde lente del sonno. Tutti i compiti comporteranno l'ascolto passivo di suoni attraverso le cuffie.

Ai partecipanti verrà quindi chiesto di andare a dormire e di essere svegliati ai loro orari di veglia abituali. Il punteggio delle fasi del sonno verrà eseguito manualmente dai tecnici del sonno in conformità con le linee guida per il punteggio clinico stabilite dall'American Academy of Sleep Medicine.

3.2.3. Debriefing Alla fine dell'ultima condizione sperimentale, ai partecipanti verrà chiesto di compilare questionari sulle aspettative che circondano le condizioni sperimentali. Una volta completato, riceveranno un'e-mail di debriefing sull'ordine delle due condizioni sperimentali (inviata dall'assistente di ricerca responsabile della randomizzazione per mantenere cieco l'altro personale di ricerca).