Stimuler les ondes cérébrales pendant le sommeil profond (SBS)

1. Contexte et justification

   On estime que l'insomnie est le trouble du sommeil le plus répandu, près de 10 % de la population générale répondant aux critères de diagnostic. De nombreux travaux sont toujours déployés pour mieux délimiter les multiples sous-types d'insomnie, et des gains majeurs sont à faire en utilisant le suivi physiologique multi-domaine pour approfondir notre compréhension de cette maladie hétérogène. Certaines personnes souffrant d'insomnie présentent de faibles niveaux de sommeil à ondes lentes (SWS). De nouveaux dispositifs pouvant être utilisés sur le terrain pendant plusieurs jours permettent désormais une surveillance à plus long terme des caractéristiques EEG telles que les ondes lentes du sommeil pour évaluer non seulement la variabilité interindividuelle, mais également la variabilité intra-individuelle, un phénomène de grande importance pour évaluer la stabilité des anomalies des ondes lentes dans les sous-types d'insomnie. Des découvertes récentes montrent qu'une stimulation auditive soigneusement programmée peut augmenter les ondes lentes du sommeil. Reste à savoir si une telle stimulation auditive peut potentialiser les ondes lentes chez les personnes présentant des symptômes d'insomnie.

   De plus, l'architecture du sommeil et les mesures EEG quantitatives subissent des modifications importantes chez de nombreuses personnes souffrant d'insomnie. L'insomnie est notamment liée à une latence d'endormissement prolongée, à un temps de sommeil total court, à de nombreux réveils nocturnes, à une mauvaise efficacité du sommeil et à de faibles quantités de SWS. Par exemple, on estime que les personnes souffrant d'insomnie chronique passent 20 minutes de moins en SWS par nuit par rapport aux bons dormeurs. Il a également été rapporté que les personnes souffrant d'insomnie avaient une activité d'onde moins lente (SWA; puissance spectrale inférieure dans la gamme de fréquences delta), avec un déplacement vers une activité EEG haute fréquence élevée, un marqueur physiologique potentiel d'une excitation corticale accrue. On pense que SWS et SWA reflètent la profondeur du sommeil et jouent un rôle central dans le maintien du sommeil et les fonctions de sommeil réparateur. L'altération SWS/SWA pourrait ainsi représenter l'un des facteurs contribuant au seuil d'éveil inférieur des personnes insomniaques et à certains de leurs symptômes diurnes, notamment des difficultés cognitives et une fatigue diurne importante.

   Il convient de noter qu'il a été proposé que les anomalies du SWS dans l'insomnie puissent résulter en partie de dysfonctionnements des processus de thermorégulation, en particulier autour de l'endormissement. Des altérations autonomes sont également visibles à travers une fréquence cardiaque élevée et une variabilité anormalement basse de la fréquence cardiaque chez les personnes souffrant d'insomnie. Pourtant, on sait très peu de choses sur la façon dont les changements quotidiens de la température corporelle et de la fréquence cardiaque sont liés à la dynamique SWS/SWA chez les personnes souffrant d'insomnie. Il existe donc un besoin pour une surveillance ambulatoire simultanée à travers des systèmes physiologiques potentiellement en interaction.

   Amélioration des oscillations lentes Des études récentes ont démontré que les oscillations lentes (SO), une composante SWA dans les basses fréquences (<1Hz), peuvent également être augmentées avec une stimulation auditive. Par exemple, des impulsions de bruit rose de 50 ms administrées pendant le SWS, en particulier pendant la phase ascendante du SO détecté dans le cortex frontal, ont augmenté l'activité du SO. La phase ascendante du SO reflète la dépolarisation de la membrane cellulaire et l'augmentation de l'excitabilité du réseau neuronal. D'autres études ont confirmé ces résultats, signalant notamment que cela pourrait se traduire dans tout le spectre SWA. Les bandeaux EEG sont des dispositifs ambulatoires pour l'enregistrement EEG capables de stimulation verrouillée en phase sur les SO. Une récente étude contrôlée randomisée en double aveugle utilisant une version bêta de ces dispositifs chez des adultes en bonne santé a rapporté une spécificité de 0,70 et une sensibilité de 0,90 pour détecter automatiquement le sommeil N3 (par rapport à la notation humaine experte) et une détection en boucle fermée en temps réel plutôt efficace. et stimulation dans la phase ascendante SO. Cela a donné une augmentation de 11 à 43 % de la puissance spectrale dans la bande de fréquence delta pendant les 4 secondes suivant les stimulations. Fait important, cet effet a persisté pendant une période prolongée de 10 nuits consécutives de stimulation, ce qui ne suggère aucun signe majeur de désensibilisation au cours de cette période. Reste à savoir si une telle stimulation auditive peut également potentialiser les ondes lentes chez les personnes présentant des symptômes d'insomnie.

   Modulateurs potentiels des symptômes d'insomnie et du sommeil à ondes lentes L'insomnie n'est pas un syndrome homogène et peut être caractérisée par une gamme de profils physiologiques et psychologiques différents. Par exemple, les preuves suggèrent que les personnes souffrant d'insomnie qui sous-estiment leur durée de sommeil (sous-type d'insomnie "subjective") ont plus de réductions de SWA que celles dont les durées de sommeil sont courtes (sous-type d'insomnie "objective"). De plus, la potentialisation du SWS peut ne pas avoir d'impact notable chez les personnes souffrant d'insomnie avec des difficultés d'initiation au sommeil plus importantes (insomnie initiale), et il peut y avoir peu d'effets sur ceux qui se réveillent tôt le matin (insomnie terminale) puisque le SWS se produit principalement dans la première partie de la nuit.

   Surtout, il y a des indications que les profils symptomatiques définissant certains de ces sous-types d'insomnie peuvent varier dans le temps. Alors que ce type de travail était principalement basé sur des mesures autodéclarées subjectives, peu d'études ont rapporté des données sur la stabilité de l'EEG objectif du sommeil et d'autres caractéristiques physiologiques dans les sous-types d'insomnie, rapportant une stabilité relative à court terme mais une variabilité inter-sous-type possible. Cela limite notre compréhension des multiples facteurs physiopathologiques impliqués dans le maintien de l'insomnie, avec des implications centrales pour la gestion quotidienne de cette maladie chronique. Les nouvelles technologies portables créent une opportunité sans précédent pour combler ce manque de connaissances.

   Oscillations lentes dans l'insomnie et les troubles mentaux comorbides L'insomnie est fortement comorbide avec les troubles mentaux. En fait, des études ont montré que les personnes souffrant de troubles du sommeil sont plus éveillées psychologiquement, perçoivent leur vie comme plus stressante et utilisent davantage des stratégies d'adaptation basées sur les émotions que les bons dormeurs. Étant donné qu'il existe des rapports de dérégulation SWS / SWA chez les personnes souffrant de dépression ou de trouble de stress post-traumatique (SSPT), il peut y avoir des interactions entre ces troubles mentaux et l'insomnie sur ces caractéristiques EEG du sommeil. Une caractéristique commune de l'insomnie, de la dépression et du SSPT est la dérégulation du système de stress conduisant à une activation autonome accrue. Cela se traduit notamment par une pression artérielle et une fréquence cardiaque élevées, une variabilité réduite de la fréquence cardiaque, une fréquence respiratoire plus rapide, une conductance cutanée accrue et une régulation anormale de la température.

   Bénéfices possibles de la potentialisation de l'oscillation lente pour les fonctions cognitives SWS/SWA et SO sont connus pour jouer un rôle important dans la cognition, notamment en termes de fonctions de mémoire. Par exemple, il a été démontré qu'un faible SWS perturbe la consolidation de la mémoire. Il a été démontré que l'amélioration du SWS pendant le sommeil peut faciliter la consolidation de la mémoire déclarative. Compte tenu des difficultés de mémoire couramment signalées par les personnes souffrant d'insomnie et des altérations observées dans la consolidation de la mémoire liée au sommeil dans cette population, il est nécessaire d'étudier si la potentialisation du SO pendant le sommeil peut avoir un impact sur les performances cognitives quotidiennes chez les personnes avec et sans insomnie.

2. Objectifs de l'étude A) Pour mieux délimiter les profils des sous-types d'insomnie chez les personnes avec et sans dépression ou SSPT à travers l'EEG simultané, la fréquence cardiaque, la conductance cutanée et la surveillance de la température corporelle sur plusieurs jours dans l'environnement de sommeil naturel.

   B) Comparer l'influence de la stimulation auditive sur le SO et les mesures de sommeil objectives et subjectives associées, ainsi que sur le bien-être mental, la fatigue diurne et les performances cognitives chez les dormeurs en bonne santé et les personnes présentant des symptômes d'insomnie (avec et sans comorbidités psychiatriques).

   C) Effectuer des analyses exploratoires pour déterminer si la sensibilité individuelle du SO à la stimulation sonore pendant le sommeil est liée aux potentiels auditifs liés aux événements dans l'état de veille.

3. Étudier le design

3.1 Aperçu général Cette étude intègre 2 cadres de conception : a) conception observationnelle (but A) et b) conception croisée (buts B et C). Une conception croisée a été choisie pour réduire l'influence des covariables confondantes parce que chaque participant sert de son propre contrôle. Les conceptions croisées optimales sont statistiquement efficaces et nécessitent moins de participants que les conceptions transversales.

Le protocole global comprend un entretien de sélection en ligne et une collecte de données à domicile s'étalant sur 5 semaines. Un sous-ensemble de participants sera invité pour une surveillance en laboratoire via 3 visites nocturnes.

3.2 Recrutement, consentement initial et sélection Les participants seront recrutés à partir de 3 sites : le Centre de santé mentale Royal Ottawa (ROMHC), la Clinique d'insomnie du Centre de recherche avancée en médecine du sommeil et le Centre de recherche sur le cerveau CERVO.

Le recrutement sera également réalisé par le biais de registres institutionnels « d'autorisation de contact », ainsi que par le recrutement externe avec des publicités diffusées via des plateformes Web (par exemple, des sites Web institutionnels (par ex. www.theroyal.ca), sleeponitcanada.ca, le répertoire des études de recherche sur la cybersanté mentale (www.mentalhealth.ca), Web connexe Kijiji, Facebook et Twitter).

3.2.1 Voies de contact : A. Voie de « référence du clinicien » Les cliniciens de l'un des sites de l'étude identifient les patients qu'ils souhaitent référer à l'étude, demandent aux patients de remplir le « formulaire d'autorisation d'être contacté » spécifique à l'établissement, et envoyer ce formulaire à l'équipe de recherche.

B. Parcours « Consentement à être contacté » Les programmes du ROMHC et les collaborateurs externes disposent d'une liste existante de personnes qui ont consenti à être contactées pour la recherche. Ces personnes seront contactées par l'équipe de recherche par téléphone ou par courriel.

C. Voie de « contact direct » Les participants potentiels contactent directement l'équipe de recherche après avoir vu des publicités ou entendu parler de l'étude de bouche à oreille.

Pour toutes les voies, ces procédures seront suivies :

1. Un assistant de recherche contactera les participants potentiels par e-mail pour leur envoyer un résumé de l'étude et un lien pour remplir un formulaire de sélection en ligne anonyme pour le premier ensemble de critères d'éligibilité sur une plateforme Web sécurisée (Qualtrics, www.qualtrics.com ; licence détenue par l'Université d'Ottawa) et un code d'identification unique. La première question de ce formulaire en ligne demandera aux participants de confirmer qu'ils consentent à participer au processus de sélection. Cela sera documenté dans la base de données de dépistage. La deuxième question de ce formulaire de sélection en ligne demandera aux participants d'insérer leur code de recherche anonyme unique. Ce formulaire de dépistage comprendra l'élément 2 de WHO-ASSIST, la liste de contrôle des symptômes des troubles du sommeil-25, l'indicateur de l'état du sommeil (SCI), le dépistage du SSPT en soins primaires (PC-SSPT), le questionnaire sur la santé du patient (PHQ-9) et devrait prendre entre 10 et 15 minutes pour terminer.
2. Si les questionnaires indiquent que la première série de critères d'éligibilité est remplie, le participant sera invité à la deuxième et dernière étape de sélection : un entretien téléphonique de sélection (basé sur le M.I.N.I. sans le module suicidalité). Cet entretien devrait durer environ 15 à 45 minutes. Avant le début de l'entrevue, l'assistant de recherche confirmera verbalement le consentement à poursuivre le processus de présélection. Cela sera également documenté dans la base de données de dépistage. Si le participant potentiel ne répond pas au dernier ensemble de critères d'éligibilité évalués lors de l'entretien téléphonique, l'étude sera terminée.

3.2.2 Procédure de consentement continue

Pour les participants jugés éligibles après l'entretien téléphonique de sélection, l'assistant de recherche résumera verbalement les prochaines étapes de l'étude et répondra à toute question ou préoccupation que les participants pourraient avoir à la fin de l'entretien téléphonique. Une attention particulière sera accordée pour s'assurer que les participants comprennent que leur participation est entièrement volontaire et qu'ils peuvent se retirer de l'étude à tout moment (sans aucune conséquence sur le(s) traitement(s) qu'ils reçoivent sur le site d'étude spécifique ou leur relation avec l'un des les cliniciens de ce site d'étude). Les participants éligibles recevront un formulaire électronique contenant le formulaire d'information et de consentement (ICF) et auront tout le temps nécessaire pour le lire à la maison avant de s'inscrire à l'étude. Dans le cadre de ce même formulaire électronique, ils confirmeront leur consentement en cochant les cases de consentement et en saisissant leur nom complet. Ces informations seront stockées dans une base de données de consentement indiquant le nom complet du participant et la date de consentement, qui seront conservées dans des dossiers à accès restreint sur le serveur du ROMHC dans des fichiers distincts des données de recherche. Ce formulaire de consentement en ligne a été créé sur la base de directives publiées à partir d'articles évalués par des pairs. Le consentement continu sera également obtenu par voie électronique aux points de suivi.

3.3 Collecte et gestion des données

4.3.1. Évaluation de base À la fin de l'entretien de sélection et après avoir obtenu le consentement verbal pour s'inscrire à l'étude, les participants éligibles se verront poser des questions supplémentaires sur l'évolution de leurs troubles mentaux, y compris l'âge au début et la durée de l'épisode le plus long (inspiré de l'entretien diagnostique pour les études génétiques), ainsi que la proportion de temps avec des symptômes de SSPT et/ou de dépression au cours des 1, 5 et 10 dernières années.

Les participants recevront un kit avec l'équipement pour commencer les mesures ambulatoires. Jusqu'à la résolution de la situation pandémique, les participants auront la possibilité de venir au ROMHC pour une collecte en bordure de rue dans des conditions strictes respectant la distanciation physique (c'est-à-dire que le participant et le personnel seront masqués, le personnel mettra le colis directement dans le coffre sans se rapprocher contact avec le participant) ou pour obtenir une livraison par coursier avec tous les frais de courrier et de retour de courrier couverts par l'équipe de recherche. Le logo ou le nom royal n'apparaîtra pas sur l'emballage.

Les participants effectueront 1 semaine de surveillance à domicile en utilisant le dispositif de bandeau EEG (DREEM2, Dreem, Paris, France ; utilisé à des fins de surveillance uniquement, pas de stimulation au départ), une ceinture thoracique élastique pour mesurer la fréquence cardiaque (Zephyr Bioharness) et un petit capteur fixé sur l'abdomen à l'aide d'un ruban hypoallergique pour surveiller la température de la peau (bouton-i). Pendant cette période, les participants rempliront un journal de sommeil (contenant les éléments essentiels du ''Consensus Sleep Diary''). Les participants apprendront comment utiliser cet équipement sur de brèves vidéos en ligne préenregistrées. Ils seront invités à communiquer avec l'équipe de recherche s'ils ont des questions.

Le septième (dernier) jour de la période de suivi ambulatoire, les participants seront également invités à remplir une batterie de questionnaires via une plateforme Web sécurisée (Qualtrics) à l'aide d'un code de recherche anonyme. Cela prendra environ 1 heure et portera sur des informations démographiques et cliniques générales, le sommeil, le fonctionnement diurne, la santé mentale. Ils compléteront également une batterie neuropsychologique en ligne de 40 à 60 minutes (Cambridge Brain Sciences ; https://www.cambridgebrainsciences.com/science/tasks). Ils effectueront également deux enregistrements EEG au repos de 18 minutes : i) 30 minutes avant de dormir le soir du septième jour, et ii) 30 minutes après le réveil le lendemain matin.

Dans le cadre du processus de consentement, les participants qui sont des clients du ROMHC, de la Clinique d'insomnie du Centre de recherche avancée en médecine du sommeil ou du Centre de recherche sur le cerveau CERVO auront la possibilité d'accorder à l'équipe de recherche l'accès à leur dossier médical pour documenter les informations diagnostiques et les données de leurs évaluations cliniques du sommeil (résultats de leurs questionnaires, données d'études sur le sommeil nocturne, diagnostics et plan de traitement) étaient disponibles.

3.2.2. Conditions expérimentales

Tous les participants participeront à deux conditions expérimentales séparées d'une semaine dans un ordre aléatoire : sept jours de surveillance ambulatoire avec stimulation auditive, sept jours de surveillance ambulatoire sans stimulation auditive. Les participants, les prestataires de soins et tous les chercheurs impliqués dans la collecte ou le traitement des données seront aveuglés à l'ordre de ces conditions expérimentales.

La deuxième nuit de la période de surveillance ambulatoire, les participants seront invités à effectuer un test d'apprentissage verbal et de mémoire en ligne de 15 à 30 minutes (apprentissage par paires associés ; Ngo et al, 2013). Ils effectueront également un deuxième test de rappel de mémoire de 10 à 15 minutes pour évaluer la consolidation de la mémoire liée au sommeil 30 minutes après le réveil le lendemain matin. Ils termineront cela le deuxième jour des deux bras d'intervention avec des formes alternatives du test.

Le dernier jour de chaque condition expérimentale et avant le début de la deuxième condition expérimentale, les participants seront invités à remplir un sous-ensemble des questionnaires en ligne sur le sommeil, le fonctionnement diurne et la santé mentale qui devrait prendre environ 40 minutes à remplir. Ils effectueront également un enregistrement EEG de 10 minutes au repos 30 minutes avant leur heure habituelle de coucher et après leurs heures habituelles de réveil (pour permettre la dissipation de l'inertie du sommeil matinal (56)).

Le processus de randomisation consistera en une liste aléatoire générée par ordinateur des deux ordres séquentiels potentiels des conditions expérimentales, stratifiés par sexe et groupe de diagnostic. Celui-ci sera géré par un collaborateur de recherche qui n'aura aucun contact avec les participants à l'étude et qui ne sera pas directement impliqué dans le traitement des données. Ce collaborateur de recherche étiquettera le placebo et les dispositifs actifs avec les codes d'identification des participants et l'ordre d'utilisation pour une distribution en aveugle. Puisqu'il n'y a aucun risque potentiel pour la condition active, nous ne nous attendons pas à devoir casser les codes aveuglants dans cette étude.

Dans la condition expérimentale active, les participants effectueront 1 semaine de stimulation SO avec le moniteur de bandeau EEG (DREEM2, Dreem, Paris, France) sous la forme de stimuli auditifs (impulsions de bruit rose de 100 ms, c'est-à-dire en dessous du seuil d'éveil tel qu'établi précédemment travail (36)) envoyé sur la phase ascendante du SO pendant le sommeil N3 (36). Dans la condition placebo, les participants effectueront 1 semaine de surveillance du bandeau EEG sans stimulations auditives.

Les caractéristiques et la robustesse des potentiels événementiels déclenchés par les stimulations auditives pendant le sommeil seront recueillies, ainsi que la puissance spectrale dans les gammes de fréquences SO et delta dans les 4 secondes suivant la stimulation initiale.

3.2.3 Mesures de suivi Une semaine après la dernière condition expérimentale, les participants rempliront des questionnaires (10 à 20 minutes) pour suivre les changements potentiels du sommeil et de la santé mentale.

3.2.4. Enregistrements de nuit en laboratoire (lorsque autorisés par les directives de santé publique) Un sous-groupe de participants (n = 40, 10 par groupe tel que défini à la section 5) sera invité à 3 nuits de polysomnographie standard en laboratoire. Cela permettra de comparer la détection du sommeil N3 par le bandeau EEG ambulatoire avec l'étalon-or des mesures du sommeil et de surveiller les effets de la stimulation sur des régions cérébrales plus étendues que celles couvertes par le bandeau EEG ambulatoire.

Avant les enregistrements facultatifs de nuit en laboratoire, il sera demandé aux participants de ne pas s'abstenir de :

• Faire des siestes ou boire de l'alcool le jour de leur visite
• Prendre du café, du thé, des boissons énergisantes Coca/Pepsi ou du chocolat (c. tout ce qui contient de la caféine) à partir de midi le jour de leur visite
• Consommer des drogues récréatives jusqu'à la fin de leur dernier rendez-vous

La première nuit se déroulera au départ et servira de nuit d'adaptation afin de se débarrasser de "l'effet première nuit". Au début de chaque condition expérimentale, le même sous-groupe sera réinvité au laboratoire du sommeil pour une nuit de polysomnographie standard en même temps que des stimulations auditives actives/placebo délivrées avec le même appareil utilisé dans la condition expérimentale.

Pour toutes ces visites en laboratoire, les participants arriveront environ 2 heures avant l'heure habituelle de sommeil et repartiront environ 45 minutes après leur heure habituelle de réveil. En plus de l'utilisation d'un dispositif serre-tête EEG (actif ou placebo selon la condition expérimentale), des électrodes seront placées sur le cuir chevelu selon le système 10-20 avec : 11 voies EEG scalp (Fp1-2, F3-4, C3-Z-4, P3-4, O1-2), canaux de masse et de référence, EOG droit et gauche, 2 canaux EMG du menton et 2 canaux ECG. La première nuit seulement, pour documenter la présence de troubles respiratoires liés au sommeil et de mouvements périodiques des jambes. La respiration sera surveillée avec une canule de débit d'air (transducteur de pression), une thermistance nasale-orale, un effort respiratoire via des ceintures respiratoires thoraciques et abdominales et une saturation en oxygène du sang via une sonde d'oxymètre au doigt. Les nuits expérimentales (deuxième et troisième nuits), la conductance cutanée sera enregistrée en continu à l'aide d'un moniteur fixé au doigt et la température corporelle sera surveillée avec cinq petits capteurs (i-boutons) fixés sur la peau avec du ruban adhésif hypoallergénique (situé sur le cou, la main, l'abdomen, la cuisse et le pied).

Avant et après l'épisode de sommeil, à l'état de veille, les participants subiront un enregistrement EEG au repos de 10 minutes et des enregistrements de potentiels liés à l'événement (ERP). Pour caractériser les réponses cérébrales de l'état d'éveil aux stimuli auditifs similaires aux stimuli utilisés dans la manipulation expérimentale du sommeil, les enregistrements ERP impliqueront : i) une tâche auditive étrange d'environ 20 minutes utilisant des stimuli déviants avec les mêmes propriétés physiques que le bruit rose de 100 ms utilisé pour la potentialisation du SO basée sur le sommeil, et ii) une tâche rapide/lente d'environ 20 minutes avec les mêmes stimuli. Le paradigme Rapide/Lent compte deux conditions, 1) un bruit rose long présenté avec des intervalles inter-stimuli rapides (ISI), 2) un bruit rose court présenté avec un ISI lent. Dans ce paradigme, la condition plus lente puise dans les fonctions du lobe frontal alors que la condition rapide ne le fait pas, permettant ainsi l'évaluation des fonctions frontales, une région corticale très pertinente pour les ondes lentes du sommeil. Toutes les tâches impliqueront l'écoute passive des sons via des écouteurs.

Les participants seront ensuite invités à s'endormir et à se réveiller à leurs heures de réveil habituelles. La notation des stades de sommeil sera effectuée manuellement par des technologues du sommeil conformément aux directives de notation clinique établies par l'American Academy of Sleep Medicine.

3.2.3. Débriefing À la fin de la dernière condition expérimentale, les participants seront invités à remplir des questionnaires sur les attentes entourant les conditions expérimentales. Une fois cette opération terminée, ils recevront un e-mail de débriefing sur l'ordre des deux conditions expérimentales (envoyé par l'assistant de recherche responsable de la randomisation pour garder les autres membres du personnel de recherche aveugles).