Estimular las ondas cerebrales durante el sueño profundo (SBS)

1. Antecedentes y Justificación

   Se estima que el insomnio es el trastorno del sueño más frecuente, con casi el 10% de la población general que cumple con los criterios de diagnóstico. Todavía se está desplegando un trabajo extenso para delinear mejor los múltiples subtipos de insomnio, y se lograrán grandes avances utilizando el monitoreo fisiológico multidominio para profundizar nuestra comprensión de esta enfermedad heterogénea. Algunas personas con insomnio muestran bajos niveles de sueño de ondas lentas (SWS). Los nuevos dispositivos que se pueden usar en el campo durante varios días ahora permiten el monitoreo a más largo plazo de las características del EEG, como las ondas lentas del sueño, para evaluar no solo la variabilidad interindividual, sino también la variabilidad intraindividual, un fenómeno de gran importancia para evaluar la estabilidad. de anomalías de onda lenta en los subtipos de insomnio. Hallazgos recientes muestran que la estimulación auditiva cuidadosamente programada puede aumentar las ondas lentas del sueño. Queda por probar si tal estimulación auditiva puede potenciar las ondas lentas en personas con síntomas de insomnio.

   Además, la arquitectura del sueño y las medidas cuantitativas de EEG sufren alteraciones significativas en muchas personas con insomnio. El insomnio está notablemente relacionado con una latencia de inicio del sueño prolongada, un tiempo total de sueño corto, numerosos despertares nocturnos, poca eficiencia del sueño y bajas cantidades de SWS. Por ejemplo, se estima que las personas con insomnio crónico pasan 20 minutos menos en SWS por noche en comparación con las personas que duermen bien. También se ha informado que las personas con insomnio tienen menos actividad de onda lenta (SWA; potencia espectral más baja en el rango de frecuencia delta), con un cambio hacia una actividad EEG de alta frecuencia elevada, un marcador fisiológico potencial de una mayor activación cortical. Se cree que SWS y SWA reflejan la profundidad del sueño y desempeñan un papel central en el mantenimiento del sueño y las funciones del sueño reparador. La alteración de SWS/SWA puede, por lo tanto, representar uno de los factores que contribuyen al umbral de despertar más bajo de las personas con insomnio y a algunos de sus síntomas diurnos, incluidas las dificultades cognitivas y la fatiga diurna significativa.

   Es de destacar que se ha propuesto que las anomalías del SWS en el insomnio pueden deberse en parte a disfunciones en los procesos de termorregulación, especialmente alrededor del inicio del sueño. Las alteraciones autonómicas también son visibles a través de una frecuencia cardíaca elevada y una variabilidad de la frecuencia cardíaca anormalmente baja en personas con insomnio. Sin embargo, se sabe muy poco acerca de cómo los cambios diarios en la temperatura corporal y la frecuencia cardíaca se relacionan con la dinámica SWS/SWA en personas con insomnio. Por lo tanto, existe la necesidad de una monitorización ambulatoria simultánea a través de sistemas fisiológicos potencialmente interactivos.

   Mejora de las oscilaciones lentas Estudios recientes demostraron que las oscilaciones lentas (SO), un componente SWA en frecuencias más bajas (<1 Hz), también se pueden aumentar con estimulación auditiva. Por ejemplo, los pulsos de ruido rosa de 50 ms administrados durante SWS, específicamente durante la fase ascendente del SO detectado en la corteza frontal, aumentaron la actividad del SO. La fase ascendente del SO refleja la despolarización de la membrana celular y el aumento de la excitabilidad de la red neuronal. Otros estudios confirmaron estos hallazgos, en particular informando que esto puede traducirse en todo el espectro SWA. Las bandas para la cabeza de EEG son dispositivos ambulatorios para la grabación de EEG capaces de estimulación que está sincronizada en fase con los SO. Un reciente estudio doble ciego aleatorizado con control simulado que utilizó una versión beta de estos dispositivos en adultos sanos informó una especificidad de 0,70 y una sensibilidad de 0,90 para detectar automáticamente el sueño N3 (en comparación con la puntuación humana experta) y una detección de bucle cerrado en tiempo real bastante efectiva y estimulación en la fase ascendente del SO. Esto produjo un aumento del 11-43 % en la potencia espectral dentro de la banda de frecuencia delta durante los 4 segundos siguientes a las estimulaciones. Es importante destacar que este efecto persistió durante un período sostenido de 10 noches consecutivas de estimulación, lo que sugiere que no hubo signos importantes de desensibilización durante este período. Queda por probar si dicha estimulación auditiva también puede potenciar las ondas lentas en personas con síntomas de insomnio.

   Moduladores potenciales de los síntomas del insomnio y del sueño de ondas lentas El insomnio no es un síndrome homogéneo y puede caracterizarse por una variedad de perfiles fisiológicos y psicológicos diferentes. Por ejemplo, la evidencia sugiere que las personas con insomnio que subestiman la duración del sueño (subtipo de insomnio "subjetivo") tienen más reducciones de SWA que aquellas con duraciones de sueño cortas objetivas (subtipo de insomnio "objetivo"). Además, la potenciación de SWS puede no tener impactos notables en personas con insomnio con dificultades de iniciación del sueño más prominentes (insomnio inicial), y puede haber pocos efectos para aquellos que se despiertan temprano en la mañana (insomnio terminal) ya que SWS ocurre principalmente en la primera parte de la noche.

   Es importante destacar que hay indicios de que los perfiles sintomáticos que definen algunos de estos subtipos de insomnio pueden variar con el tiempo. Si bien este tipo de trabajo se basó principalmente en medidas subjetivas autoinformadas, pocos estudios informaron datos sobre la estabilidad del EEG objetivo del sueño y otras características fisiológicas en los subtipos de insomnio, informando una estabilidad relativa a corto plazo pero una posible variabilidad entre subtipos. Esto limita nuestra comprensión de los múltiples factores fisiopatológicos involucrados en el mantenimiento del insomnio, con implicaciones centrales para el manejo diario de esta enfermedad crónica. Las nuevas tecnologías portátiles están creando una oportunidad sin precedentes para llenar este vacío de conocimiento.

   Oscilaciones lentas en el insomnio y los trastornos mentales comórbidos El insomnio es muy comórbido con los trastornos mentales. De hecho, los estudios han encontrado que aquellos que sufren de trastornos del sueño están más excitados psicológicamente, perciben sus vidas como más estresantes y usan estrategias de afrontamiento basadas en las emociones más que los que duermen bien. Dado que hay informes de desregulación de SWS/SWA en personas con depresión o trastorno de estrés postraumático (TEPT), puede haber algunas interacciones entre estos trastornos mentales y el insomnio en estas características del EEG del sueño. Una característica común del insomnio, la depresión y el PTSD es la desregulación del sistema de estrés que conduce a una mayor activación autonómica. Esto se refleja notablemente en la presión arterial y la frecuencia cardíaca elevadas, la variabilidad de la frecuencia cardíaca reducida, la frecuencia respiratoria más rápida, el aumento de la conductancia de la piel y la regulación anormal de la temperatura.

   Posibles beneficios de la potenciación de la oscilación lenta para las funciones cognitivas Se sabe que SWS/SWA y SO desempeñan un papel importante en la cognición, especialmente en términos de funciones de memoria. Por ejemplo, se ha demostrado que un SWS bajo interrumpe la consolidación de la memoria. Se ha demostrado que la mejora de SWS durante el sueño puede facilitar la consolidación de la memoria declarativa. Teniendo en cuenta las dificultades de memoria comúnmente reportadas por personas con insomnio y las alteraciones observadas en la consolidación de la memoria relacionada con el sueño en esta población, es necesario investigar si la potenciación de SO durante el sueño puede afectar el rendimiento cognitivo diario en personas con y sin insomnio.

2. Objetivos del estudio A) Delinear mejor los perfiles de los subtipos de insomnio en personas con y sin depresión o PTSD a través del monitoreo simultáneo de EEG, frecuencia cardíaca, conductancia de la piel y temperatura corporal durante varios días en el entorno natural del sueño.

   B) Comparar la influencia de la estimulación auditiva sobre el SO y las medidas de sueño objetivas y subjetivas relacionadas, así como el bienestar mental, la fatiga diurna y el rendimiento cognitivo en personas con sueño saludable y con síntomas de insomnio (con y sin comorbilidades psiquiátricas).

   C) Realizar análisis exploratorios para determinar si la sensibilidad del SO individual a la estimulación del sonido durante el sueño se relaciona con los potenciales relacionados con eventos auditivos en el estado de vigilia.

3. Diseño del estudio

3.1 Descripción general Este estudio integra 2 marcos de diseño: a) diseño observacional (Objetivo A) yb) diseño cruzado (Objetivos B y C). Se eligió un diseño cruzado para reducir la influencia de las covariables de confusión porque cada participante sirve como su propio control. Los diseños cruzados óptimos son estadísticamente eficientes y requieren menos participantes que los diseños transversales.

El protocolo general incluye una entrevista de selección basada en la web y la recopilación de datos en el hogar durante 5 semanas. Se invitará a un subconjunto de participantes para el control en el laboratorio a través de 3 visitas nocturnas.

3.2 Reclutamiento, consentimiento inicial y evaluación Los participantes serán reclutados de 3 sitios: el Centro Real de Salud Mental de Ottawa (ROMHC), la Clínica de Insomnio del Centro de Investigación Avanzada en Medicina del Sueño y el Centro de Investigación Cerebral CERVO.

El reclutamiento también se logrará a través de registros institucionales de "Permiso para contactar", así como a través del reclutamiento externo con anuncios distribuidos a través de plataformas basadas en la web (por ejemplo, sitios web institucionales (por ejemplo, www.theroyal.ca), sleeponitcanada.ca, el Directorio de estudios de investigación de eMentalHealth (www.ementalhealth.ca), web relacionada Kijiji, Facebook y twitter).

3.2.1 Vías de contacto: A. Vía de "remisión del médico" Los médicos de cualquiera de los sitios del estudio identifican a los pacientes que les gustaría referir al estudio, hacen que los pacientes completen el "Formulario de permiso para ser contactado" específico de la institución, y enviar este formulario al equipo de investigación.

B. Vía de "consentimiento para ser contactado" Los programas ROMHC y los colaboradores externos tienen una lista existente de personas que dieron su consentimiento para ser contactados para la investigación. Estas personas serán contactadas por el equipo de investigación por teléfono o correo electrónico.

C. Vía de "contacto directo" Los participantes potenciales se comunican directamente con el equipo de investigación después de ver anuncios o escuchar sobre el estudio de boca en boca.

Para todas las vías, se seguirán estos procedimientos:

1. Un asistente de investigación contactará a los posibles participantes por correo electrónico para enviarles un resumen del estudio y un enlace para completar un formulario anónimo de selección en línea para el primer conjunto de criterios de elegibilidad en una plataforma web segura (Qualtrics, www.qualtrics.com; licencia de la Universidad de Ottawa) y un código de identificación único. La primera pregunta de este formulario en línea pedirá a los participantes que confirmen su consentimiento para participar en el proceso de selección. Esto se documentará en la base de datos de detección. La segunda pregunta de este formulario de evaluación en línea le pedirá a los participantes que inserten su código de investigación anónimo único. Este formulario de evaluación incluirá el artículo 2 de WHO-ASSIST, Lista de verificación de síntomas de trastornos del sueño-25, Indicador de condición del sueño (SCI), Evaluación de TEPT de atención primaria (PC-PTSD), Cuestionario de salud del paciente (PHQ-9) y debe tomar entre 10 y 15 minutos para completar.
2. Si los cuestionarios indican que se cumple el primer conjunto de criterios de elegibilidad, se invitará al participante al segundo y último paso de selección: una entrevista telefónica de selección (basada en el M.I.N.I. sin el módulo de tendencias suicidas). Esta entrevista debe durar entre 15 y 45 minutos. Antes del comienzo de la entrevista, el asistente de investigación confirmará el consentimiento verbal para continuar con el proceso de selección. Esto también se documentará en la base de datos de evaluación. Si el participante potencial no cumple con el último conjunto de criterios de elegibilidad evaluados a través de la entrevista telefónica, el estudio se dará por terminado.

3.2.2 Procedimiento de consentimiento en curso

Para los participantes que reúnan los requisitos después de la entrevista telefónica de selección, el asistente de investigación resumirá verbalmente los próximos pasos del estudio y abordará cualquier pregunta o inquietud que los participantes puedan tener al final de la entrevista telefónica. Se prestará especial atención para garantizar que los participantes entiendan que su participación es totalmente voluntaria y que pueden retirarse del estudio en cualquier etapa (sin ninguna consecuencia sobre el tratamiento o tratamientos que reciben en el sitio específico del estudio o su relación con cualquiera de los los médicos en ese sitio de estudio). A los participantes elegibles se les enviará un formulario electrónico que contiene la información y el formulario de consentimiento (ICF) y tendrán todo el tiempo que necesiten para leerlo en casa antes de inscribirse en el estudio. Como parte de ese mismo formulario electrónico, confirmarán el consentimiento marcando las casillas de consentimiento e ingresando su nombre completo. Esta información se almacenará en una base de datos de consentimiento que muestra el nombre completo del participante y la fecha de consentimiento, que se mantendrá en carpetas de acceso restringido en el servidor de ROMHC en archivos separados de los datos de la investigación. Este formulario de consentimiento en línea se creó en base a las pautas publicadas de artículos revisados ​​por pares. El consentimiento continuo también se obtendrá electrónicamente en los puntos de tiempo de seguimiento.

3.3 Recopilación y gestión de datos

4.3.1. Evaluación inicial Al final de la entrevista de selección y después de obtener el consentimiento verbal para inscribirse en el estudio, a los participantes elegibles se les harán preguntas adicionales sobre el curso de sus trastornos mentales, incluida la edad de inicio y la duración del episodio más largo (inspirado en la entrevista de diagnóstico). para estudios genéticos), así como la proporción de tiempo con TEPT y/o síntomas depresivos en los últimos 1, 5 y 10 años.

A los participantes se les entregará un paquete con el equipo para iniciar las mediciones ambulatorias. Hasta que se resuelva la situación de la pandemia, los participantes tendrán la opción de acudir al ROMHC para la recogida en la acera en condiciones estrictas de distanciamiento físico (es decir, tanto el participante como el personal llevarán mascarilla, el personal pondrá el paquete directamente en el maletero sin acercarse). contacto con el participante) o para obtener una entrega de mensajería con todos los costos de correo y devolución cubiertos por el equipo de investigación. El logotipo o el nombre de Royal no aparecerán en el paquete.

Los participantes completarán 1 semana de monitoreo en el hogar utilizando el dispositivo de banda para la cabeza EEG (DREEM2, Dreem, París, Francia; utilizado solo con fines de monitoreo, sin estimulación al inicio del estudio), un cinturón torácico elástico para medir la frecuencia cardíaca (Zephyr Bioharness) y un pequeño sensor fijado en el abdomen mediante cinta hipoalergénica para controlar la temperatura de la piel (i-button). Durante este período, los participantes completarán un registro de sueño (que contiene los elementos centrales del "Diario de sueño de consenso"). Los participantes recibirán instrucciones sobre cómo usar este equipo en breves videos en línea pregrabados. Se les pedirá que se comuniquen con el equipo de investigación si tienen alguna pregunta.

El séptimo (último) día del período de seguimiento ambulatorio, también se les pedirá a los participantes que completen una serie de cuestionarios a través de una plataforma web segura (Qualtrics) utilizando un código de investigación anónimo. Esto tomará alrededor de 1 hora en completarse y preguntará sobre información demográfica y clínica general, sueño, funcionamiento diurno, salud mental. También completarán una batería neuropsicológica en línea de 40 a 60 minutos (Cambridge Brain Sciences; https://www.cambridgebrainsciences.com/science/tasks). También completarán dos registros de EEG en estado de reposo de 18 minutos: i) 30 minutos antes de dormir en la noche del séptimo día, y ii) 30 minutos después de despertarse a la mañana siguiente.

Como parte del proceso de consentimiento, los participantes que sean clientes de ROMHC, la Clínica de Insomnio del Centro de Investigación Avanzada en Medicina del Sueño o el Centro de Investigación Cerebral CERVO tendrán la opción de otorgar al equipo de investigación acceso a su historial médico para documentar la información de diagnóstico y los datos de sus evaluaciones clínicas del sueño (resultados de sus cuestionarios, datos del estudio del sueño durante la noche, diagnósticos y plan de tratamiento) estaban disponibles.

3.2.2. Condiciones experimentales

Todos los participantes participarán en dos condiciones experimentales separadas por una semana en un orden aleatorio: siete días de monitoreo ambulatorio con estimulación auditiva, siete días de monitoreo ambulatorio sin estimulación auditiva. Los participantes, los proveedores de atención y todos los investigadores involucrados en la recopilación o el procesamiento de datos no conocerán el orden de estas condiciones experimentales.

En la segunda noche del período de monitoreo ambulatorio, se les pedirá a los participantes que completen una prueba de memoria y aprendizaje verbal en línea de 15 a 30 minutos (aprendizaje de asociados emparejados; Ngo et al, 2013). También completarán una segunda prueba de memoria de 10 a 15 minutos para evaluar la consolidación de la memoria relacionada con el sueño 30 minutos después de despertarse a la mañana siguiente. Completarán esto el segundo día de ambos brazos de intervención con formas alternativas de la prueba.

En el último día de cada condición experimental y antes del inicio de la segunda condición experimental, se les pedirá a los participantes que completen un subconjunto de cuestionarios en línea sobre el sueño, el funcionamiento diurno y la salud mental, que deben completarse en unos 40 minutos. También completarán un registro de EEG en estado de reposo de 10 minutos 30 minutos antes de su hora habitual de acostarse y después de su hora habitual de despertarse (para permitir la disipación de la inercia del sueño matutino (56)).

El proceso de aleatorización consistirá en una lista aleatoria generada por computadora de los dos posibles órdenes secuenciales de las condiciones experimentales, estratificados por sexo y grupo de diagnóstico. Esta será gestionada por un colaborador de la investigación que no tendrá ningún contacto con los participantes del estudio y que no estará directamente involucrado en el procesamiento de datos. Este colaborador de investigación etiquetará el placebo y los dispositivos activos con los códigos de identificación de los participantes y el orden de uso para la distribución ciega. Dado que no existen riesgos potenciales para la condición activa, no esperamos tener que romper los códigos de cegamiento en este estudio.

En la condición experimental activa, los participantes completarán 1 semana de estimulación SO con el monitor EEG de diadema (DREEM2, Dreem, París, Francia) en forma de estímulos auditivos (pulsos de ruido rosa de 100 ms, es decir, por debajo del umbral de vigilia establecido en trabajo (36)) enviado en la fase ascendente del SO durante el sueño N3 (36). En la condición de placebo, los participantes completarán 1 semana de monitoreo EEG con diadema sin estimulación auditiva.

Se recopilarán las características y la solidez de los potenciales relacionados con eventos desencadenados por las estimulaciones auditivas durante el sueño, además de la potencia espectral en los rangos de frecuencia SO y delta en los 4 segundos posteriores a la estimulación inicial.

3.2.3 Medidas de seguimiento Una semana después de la última condición experimental, los participantes completarán cuestionarios (de 10 a 20 minutos) para rastrear posibles cambios en el sueño y la salud mental.

3.2.4. Grabaciones nocturnas en el laboratorio (cuando lo permitan las directivas de salud pública) Se invitará a un subgrupo de participantes (n=40, 10 por grupo según se define en la sección 5) a 3 noches de polisomnografía estándar en el laboratorio. Esto permitirá comparar la detección del sueño N3 por la diadema de EEG ambulatorio con el estándar de oro de las mediciones del sueño y monitorear los efectos de la estimulación en regiones cerebrales más extensas que las cubiertas por la diadema de EEG ambulatorio.

Antes de las grabaciones opcionales en el laboratorio durante la noche, se les pedirá a los participantes que no se abstengan de:

• Tomar siestas o beber alcohol el día de su visita.
• Tomar café, té, bebidas energéticas Coca-Cola/Pepsi o chocolate (es decir, cualquier cosa que contenga cafeína) a partir del mediodía del día de su visita
• Consumir cualquier droga recreativa hasta el final de su última cita

La primera noche se llevará a cabo en la línea de base y servirá como una noche de adaptación para eliminar el "efecto de la primera noche". Al comienzo de cada condición experimental, se volverá a invitar al mismo subgrupo al laboratorio del sueño para una noche de polisomnografía estándar junto con estimulaciones auditivas activas/placebo administradas con el mismo dispositivo utilizado en la condición experimental.

Para todas estas visitas al laboratorio, los participantes llegarán unas 2 horas antes de la hora habitual de dormir y se irán unos 45 minutos después de su hora habitual de despertarse. Además del uso de un dispositivo EEG de diadema (activo o placebo según la condición experimental), se colocarán electrodos en el cuero cabelludo según el sistema 10-20 con: 11 canales EEG en el cuero cabelludo (Fp1-2, F3-4, C3-Z-4, P3-4, O1-2), canales de tierra y de referencia, EOG derecho e izquierdo, 2 canales de EMG de barbilla y 2 de ECG. Solo la primera noche, para documentar la presencia de trastornos respiratorios relacionados con el sueño y movimientos periódicos de las piernas. La respiración se controlará con una cánula de flujo de aire (transductor de presión), un termistor nasal-oral, el esfuerzo respiratorio a través de cinturones respiratorios torácicos y abdominales y la saturación de oxígeno en sangre a través de una sonda de oxímetro en el dedo. En las noches experimentales (segunda y tercera noche), se registrará continuamente la conductancia de la piel mediante un monitor conectado al dedo y se controlará la temperatura corporal con cinco pequeños sensores (botones i) fijados en la piel con cinta adhesiva hipoalergénica (ubicada en el cuello, la mano, el abdomen, el muslo y el pie).

Antes y después del episodio de sueño, en el estado de vigilia, los participantes se someterán a un registro de EEG en estado de reposo de 10 minutos y registros de potenciales relacionados con eventos (ERP). Para caracterizar las respuestas del cerebro en estado de vigilia a los estímulos auditivos similares a los estímulos utilizados en la manipulación experimental del sueño, las grabaciones de ERP incluirán: i) una tarea auditiva extraña de ~20 minutos utilizando estímulos desviados con las mismas propiedades físicas que el ruido rosa de 100 ms utilizado para la potenciación de SO basada en el sueño, y ii) una tarea rápida/lenta de ~20 minutos con los mismos estímulos. El paradigma Rápido/Lento cuenta dos condiciones, 1) ruido rosa largo presentado con intervalos entre estímulos (ISI) rápidos, 2) ruido rosa corto presentado con ISI lento. En este paradigma, la condición más lenta aprovecha las funciones del lóbulo frontal mientras que la condición rápida no lo hace, lo que permite evaluar las funciones frontales, una región cortical de gran relevancia para las ondas lentas del sueño. Todas las tareas implicarán la escucha pasiva de sonidos a través de auriculares.

A continuación, se pedirá a los participantes que se vayan a dormir y se les despertará a la hora habitual de despertarse. Los tecnólogos del sueño realizarán manualmente la puntuación de la etapa del sueño de acuerdo con las pautas de puntuación clínica establecidas por la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño.

3.2.3. Debriefing Al final de la última condición experimental, se les pedirá a los participantes que completen cuestionarios sobre las expectativas en torno a las condiciones experimentales. Una vez que esto se complete, recibirán un correo electrónico informativo sobre el orden de las dos condiciones experimentales (enviado por el asistente de investigación responsable de la aleatorización para mantener ciego al resto del personal de investigación).